趙海燕 李 堅(jiān)

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心新生兒科(廣州 510000)

新生兒單純皰疹病毒(herpes simplex virus, HSV)感染的發(fā)病率不高，在活產(chǎn)兒中的發(fā)生率約為1/3 200～1/10 000[1- 4]，美洲及非洲發(fā)病率較高，我國由于缺乏新生兒HSV感染的報告數(shù)據(jù)，其發(fā)病率尚不清楚。它可導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥和死亡，并使許多存活者遺留永久性后遺癥，給家庭和社會造成負(fù)擔(dān)。HSV感染率有逐年提高的趨勢，已引起圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。大部分新生兒HSV感染若能早期診斷，及時治療，可明顯改善生存率及神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局，但它早期的臨床表現(xiàn)可能較細(xì)微且非特異性，如何早期診斷與及時治療，仍是臨床上的難題。現(xiàn)將我科收治的1例新生兒HSV中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患兒臨床資料進(jìn)行分析,并結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)分析討論,以提高對該病的診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患兒，男，14天，G2P1，38+5周，順產(chǎn)娩出，出生體質(zhì)量3.26 kg，1- 5-10分鐘Apgar評分10-10-10分，無胎膜早破，無宮內(nèi)窘迫，羊水清，無臍帶繞頸。生后母乳喂養(yǎng)，吃奶好。生后14天因“發(fā)熱4小時”入院，熱峰39.0 ℃。生后已接種乙肝疫苗、卡介苗。其母GBS(+)，有GDM，無妊娠期高血壓。孕期致畸五項(xiàng)提示：HSV1+2型IgM(+)。入院查體：T 39 ℃，P 141次/分，R 52次/分，BP 82/51 mmHg，體質(zhì)量3.85 kg。神志清，易激惹，全身皮膚稍黃染，未見皮疹及皰疹。雙眼無明顯異常分泌物?？谇粺o潰瘍。前囟平軟，呼吸平順，雙肺呼吸音清，未聞及啰音。心腹查體未見異常。四肢肢端暖。雙上肢肌張力稍高，下肢肌張力正常。CRT<2S。

1.2 輔助檢查

入院后完善相關(guān)檢查：血?dú)夥治觯喝樗?6.40 mmol/L,酸堿度 7.5，復(fù)查正常。凝血四項(xiàng)、輸血前四項(xiàng)大致正常。新冠咽拭子、腸道病毒咽拭子未見異常。呼吸道病原體I+II類、致畸五項(xiàng)IgM、大便常規(guī)、尿液分析未見明顯異常。住院期間2次血培養(yǎng)均回報陰性。尿培養(yǎng)+菌落計(jì)數(shù)未見異常。入院期間血常規(guī)、CRP、PCT、肝功能、血HSV-PCR結(jié)果見表1。入院期間多次查腦脊液，相關(guān)指標(biāo)見表2。

入院第1天完善胸腹片：雙肺紋理增強(qiáng)。腹部正位片未見異常。超聲：頭顱、肝、胰、脾、雙腎未見明顯異常。心臟彩超：卵圓孔未閉。入院第7天完善眼底檢查：雙眼周邊視網(wǎng)膜未見水腫、滲出和異常病變，視盤無充血、水腫，暫未見異常，建議定期復(fù)查。入院第7天完善床旁動態(tài)腦電圖示：輕度異常新生兒腦電圖，背景成熟度大致正常；左側(cè)中央、中顳區(qū)少量正相尖波。第25天復(fù)查：大致正常新生兒腦電圖(與上次圖比，本次未見異常波)。入院第8天完善頭顱MRI檢查：后顱窩硬膜下少量出血，余腦部MR平掃未見明顯異常。第22天復(fù)查：后顱窩硬膜下少量出血已基本吸收，余腦部MR平掃及增強(qiáng)未見明顯異常。入院第8天完善腦干聽覺誘發(fā)電位：界線性聽覺腦干誘發(fā)電位。①雙側(cè)聽覺傳導(dǎo)通路大致正常。②雙側(cè)聽覺反應(yīng)閾值界限范圍。閾值：左側(cè)40 dB(界限范圍)，右側(cè)40 dB(界限范圍)。第22天復(fù)查：界限性聽覺腦干誘發(fā)電位。①雙側(cè)聽覺傳導(dǎo)通路大致正常。②雙側(cè)聽覺反應(yīng)閾值左側(cè)正常范圍，右側(cè)界限范圍。閾值：左側(cè)30 dB(正常范圍)，右側(cè)40 dB(界限范圍)。

表1患兒入院后不同時間血常規(guī)、炎性指標(biāo)、肝腎功能、HSV-PCR檢查結(jié)果

表2患兒入院后不同時間腦脊液查結(jié)果

1.3 診療經(jīng)過

入院診斷考慮發(fā)熱查因。予生命體征監(jiān)護(hù)、合理喂養(yǎng)、青霉素聯(lián)合頭孢噻肟靜滴抗感染，阿昔洛韋[20 mg/(kg·次)，q8 h]靜滴抗病毒治療。同時完善血常規(guī)、生化、PCT、血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)、腦脊液等檢查。患兒易激惹，哭鬧多，安撫不易，持續(xù)發(fā)熱，體溫波動于38.5～39.1 ℃之間，予物理降溫，體溫下降不明顯。血常規(guī)提示白細(xì)胞、CRP、PCT不高，生化提示肝腎功能正常，胸腹平片未見異常，血培養(yǎng)48 h未報陽，入院第2天血HSV-PCR及腦脊液HSV-PCR回報陽性，腦脊液提示白細(xì)胞升高，淋巴為主，蛋白升高，考慮患兒發(fā)熱原因?yàn)樾律鷥簡渭儼捳畈《靖腥?中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染)，停用抗生素，繼續(xù)阿昔洛韋靜滴抗感染治療。入院第3天肌張力恢復(fù)正常。第4天體溫恢復(fù)正常。第10天復(fù)查腦脊液HSV-PCR轉(zhuǎn)陰，第20天復(fù)查腦脊液白細(xì)胞降至正常范圍，阿昔洛韋靜滴21天后改為阿昔洛韋口服治療后出院。

1.4 結(jié)局

出院后繼續(xù)口服阿昔洛韋片，定期神經(jīng)科門診隨診，現(xiàn)隨訪至3月大，精神反應(yīng)各方面均發(fā)育良好，未見神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)。

2 討 論

新生兒單純皰疹感染主要發(fā)生在圍產(chǎn)期，約占85%，大多數(shù)源于經(jīng)產(chǎn)道分娩時分泌物污染新生兒所致。而母親生殖器HSV常常未被識別出，因?yàn)樗鸬母腥境閬喤R床感染[5- 6]。70%的新生兒皰疹，其母親在分娩時無HSV感染的癥狀和體征?？赡苡绊憞贖SV傳播的因素包括：母親HSV感染的類型(原發(fā)性vs復(fù)發(fā)性)、母親的HSV抗體狀態(tài)、胎膜破裂的持續(xù)時間、胎兒頭皮監(jiān)測器的使用以及分娩的方式(剖宮產(chǎn)vs經(jīng)陰道分娩)[7]。如果母親為原發(fā)性感染、分娩方式為陰道分娩、破膜早破超過4h時，新生兒感染HSV的風(fēng)險明顯增加。本例患兒母親既往無特殊病史，本孕期無HSV感染的臨床表現(xiàn)，無明顯生殖道皰疹，僅血清學(xué)提示HSV抗體陽性，臨床上這類情況很常見，而重視程度并不夠。這提示如果采取有效措施降低母嬰傳播率，可提高新生兒出生質(zhì)量。

新生兒HSV是一種罕見但具有破壞性的新生兒感染，使用PCR鑒定感染嬰兒和阿昔洛韋進(jìn)行治療，顯著改善了受累嬰兒的預(yù)后，急性期腸外治療后，隨后使用口服阿昔洛韋抑制治療，進(jìn)一步增強(qiáng)了這些嬰兒的長期預(yù)后[8]。是否能及時的治療，有賴于早期考慮新生兒HSV感染的可能性。在臨床病程的早期，部分HSV感染的新生兒可能表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱。臨床上因發(fā)熱入院的新生兒病例不少，若明確有可靠的發(fā)熱病史，而病原未明時，需考慮有無單純皰疹病毒感染可能性，新生兒HSV感染與細(xì)菌性疾病(膿毒癥或腦膜炎)和其他病毒性疾病(特別是腸道病毒感染)的臨床表現(xiàn)很相似。除不明原因發(fā)熱需要考慮新生兒HSV感染可能性外，存在以下情況時也應(yīng)高度懷疑新生兒HSV感染：黏膜皮膚病損，CNS異常(腦脊液細(xì)胞增多、癲癇發(fā)作、神經(jīng)系統(tǒng)定位體征及神經(jīng)影像學(xué)異常)，或者膿毒癥樣表現(xiàn)(呼吸窘迫、呼吸暫停、腹部膨隆、腹水、肝腫大、進(jìn)行性肺炎、體溫調(diào)節(jié)異常、肝炎和血小板減少)[9]。但，關(guān)于何時開始檢測和治療HSV感染還沒有標(biāo)準(zhǔn)化的方法，缺乏高質(zhì)量臨床證據(jù)[10]。

新生兒HSV感染分為3大類：皮膚、眼和口的感染(SEM)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，以及全身播散性感染。本例患兒病程中皮膚未見皮疹及皰疹，無雙眼異常分泌物，眼底檢查正常，無口腔潰瘍等表現(xiàn)，不支持皮膚、眼和口的感染(SEM)。2次血培養(yǎng)陰性，凝血功能、肝腎功能正常，無敗血癥、呼吸衰竭、肝衰竭等表現(xiàn)，可排除播散性感染。入院第2天血HSV-PCR及腦脊液HSV-PCR回報陽性，腦脊液提示白細(xì)胞升高，淋巴為主，蛋白升高，腦電圖提示異常，可證實(shí)患兒為新生兒單純皰疹病毒中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。這些分類存在一些重疊，例如播散性感染可能存在SEM或CNS受累，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染可能伴不伴SEM受累，SEM感染未及時治療則可能發(fā)展為CNS或播散性感染。本例為不伴SEM的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染類型。

有研究發(fā)現(xiàn)，播散性HSV和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染在內(nèi)的嚴(yán)重新生兒HSV感染的發(fā)病率自2000年以來已有所上升[7,11]，臨床需越來越重視。新生兒HSV CNS 感染通常在出生后第2或第3周發(fā)生，但也可能發(fā)生在出生后6周內(nèi)的任何時間。臨床表現(xiàn)包括嗜睡、易激惹、驚厥、少吃、體溫不穩(wěn)、前囟飽滿、肌張力改變等, 且60%～70%的病例在疾病進(jìn)展階段會出現(xiàn)皮損[12]。病程早期，這些癥狀或體征可能均不明顯，故臨床上應(yīng)對所有疑似或已證實(shí)HSV感染的新生兒都進(jìn)行全面評估。除了常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查以外(血常規(guī)、降鈣素原、凝血四項(xiàng)、血培養(yǎng)、中段尿培養(yǎng)、腦脊液檢查等)，還應(yīng)進(jìn)行眼科檢查和神經(jīng)影像學(xué)檢查，并對CNS受累的新生兒進(jìn)行腦電圖檢查。本例患兒生后14天發(fā)病，不伴隨皮膚改變，無眼底異常及口腔潰瘍，除發(fā)熱外，有激惹，肌張力增高。符合單純皰疹病毒中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的臨床表現(xiàn)。HSV中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染新生兒腦脊液檢查結(jié)果及MRI檢查早期也可能正常，需要密切觀察病情，動態(tài)復(fù)查腦脊液及影像學(xué)檢查。而在病程的極早期，腦電圖通常就會出現(xiàn)異常，往往在CT或MRI發(fā)生改變之前就有異常改變，可能顯示局灶性或多灶性周期性癲癇樣放電。本例患兒完善腦電圖時間為入院7天，提示輕度異常，可見少量正相尖波，檢查時間相對延后，這是我們的不足之處，更早期可能會有更多異常發(fā)現(xiàn)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患兒如不予抗病毒治療，1歲內(nèi)病死率達(dá)50%[12]。若及時治療，1年死亡率約4%。約30%的新生兒CNS HSV感染幸存者神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育是正常的[12-13]。開始抗病毒治療時或治療前出現(xiàn)驚厥發(fā)作的嬰兒中，神經(jīng)發(fā)育異常的風(fēng)險增高[13]?？梢娫缙诩皶r抗病毒治療的重要性。

對于臨床高度懷疑或已確診的新生兒HSV感染，應(yīng)立即給予抗病毒治療，及早有效的抗病毒治療是影響預(yù)后的最關(guān)鍵因素。美國CDC推薦治療方案：阿昔洛韋20 mg/kg，靜脈注射，每8小時1次，皮損限于皮膚和黏膜，連續(xù)治療14 d，如果發(fā)生播散性感染或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，連續(xù)治療21 d[14]。診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的患兒，在治療21 d后，需再次復(fù)查腦脊液，HSV-DNA檢測陰性，則治療結(jié)束，若仍為陽性，需繼續(xù)靜脈滴注治療，直至轉(zhuǎn)陰為止。

所有類型的新生兒HSV感染在靜脈注射治療結(jié)束后，建議使用口服阿昔洛韋進(jìn)行抑制治療，每次300 mg/m2，每天3次，連續(xù)服6個月。存在眼部HSV感染時，建議口服1年。有研究發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患兒口服阿昔洛韋可減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育更加完善，SEM患兒口服可減少復(fù)發(fā)的頻率[15]。但長期抑制治療對于降低HSV感染后CNS復(fù)發(fā)風(fēng)險的效果尚不明確，在長期接受口服抑制治療的新生兒中，已報告過CNS復(fù)發(fā)[16]。

本例患兒入院查致畸五項(xiàng)IgM未見異常，但HSV-PCR及腦脊液HSV-PCR均回報陽性，提示在診斷HSV感染方面，PCR的敏感性及特異性更高，血清學(xué)抗體檢測可能幫助不大，或存在一定的局限性，這點(diǎn)需要注意，否則易引起漏診而耽誤治療。本例患兒目前口服阿昔洛韋抑制治療中，出院后定期神經(jīng)科門診隨診，現(xiàn)隨訪至3月大，精神反應(yīng)各方面均發(fā)育良好，未見神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)，這可能歸功于早期及時有效的阿昔洛韋靜脈抗病毒治療。國內(nèi)新生兒HSV感染發(fā)病非常少見，重視度不夠，臨床遇到不明原因發(fā)熱，常會積極給予經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，而早期經(jīng)驗(yàn)性給予阿昔洛韋靜滴抗病毒治療的文獻(xiàn)報道未見，通常是HSV相關(guān)檢查回報陽性，或者出現(xiàn)典型皮疹，考慮存在HSV感染時，才給予抗病毒治療，往往已經(jīng)錯過最佳治療時間，病情加重，即使存活，但可能發(fā)生嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。新生兒為特殊群體，出生后3周內(nèi)不明原因發(fā)熱，特別是社區(qū)獲得者，需要考慮HSV感染可能性，該病死亡率高，神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥嚴(yán)重，而阿昔洛韋相對副作用較小，多數(shù)新生兒能夠很好地耐受全身性阿昔洛韋治療，副作用并不常見，給予阿昔洛韋治療利大于弊。多中心臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明了大劑量靜脈注射阿昔洛韋用于急性治療的優(yōu)越性，其次是長期口服抑制治療[17]。本例患兒住院過程中定期復(fù)查血常規(guī)未見粒細(xì)胞明顯下降，肝腎功能基本正常，未見周圍液體外滲部位潰瘍，無明顯副作用。目前我們科室收治不明原因發(fā)熱新生兒，常規(guī)使用經(jīng)驗(yàn)性抗生素聯(lián)合阿昔洛韋抗病毒治療，這可能是本例單純皰疹病毒中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患兒能獲得良好神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局的成功之處。而這樣的經(jīng)驗(yàn)性治療方式，是否存在治療過度的情況，有待更多的臨床驗(yàn)證。本例患兒口服阿昔洛韋抑制治療中，后續(xù)仍需評估神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況，也需要動態(tài)監(jiān)測有無藥物不良反應(yīng)，我們將持續(xù)追蹤。

總之，新生兒單純皰疹病毒感染非常少見，臨床缺乏特異性表現(xiàn)，但可對新生兒產(chǎn)生嚴(yán)重危害，病死率高，特別是如果有播散或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后差。診斷和治療的進(jìn)步已經(jīng)明顯降低了死亡率，在較小程度上，神經(jīng)發(fā)育的結(jié)局也有改善，但是仍然需要進(jìn)一步的發(fā)展[18]。有可能降低HSV感染者排毒繼而減少新生兒感染的疫苗仍處于研發(fā)階段[19]。提高臨床醫(yī)生識別HSV感染風(fēng)險增加的嬰兒和預(yù)防母嬰傳播的能力至關(guān)重要。早期抗病毒治療利大于弊。臨床上遇不明原因發(fā)熱、皮膚黏膜皮疹或皰疹，神經(jīng)系統(tǒng)異?；蛘吣摱景Y樣表現(xiàn)病人，應(yīng)高度懷疑HSV感染，需積極尋找病原并詢問病史,以期早診斷，早治療，避免延誤治療的最佳時機(jī)。