鮑 帥,尤淑玲 綜述，李曉魯 審校

(1.山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院/山東省千佛山醫(yī)院急診科，山東 濟(jì)南 250014；2.山東省醫(yī)藥衛(wèi)生急救醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 濟(jì)南 250014；3.濟(jì)南艾迪醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心有限公司，山東 濟(jì)南 250014)

心肌梗死(MI)的最主要病因是血栓形成，而動(dòng)脈粥樣硬化及局部炎癥是血栓形成最常見和最重要的驅(qū)動(dòng)因素。炎癥細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和不穩(wěn)定中起著直接作用，同時(shí)，炎癥還間接激活內(nèi)源性和外源性凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致斑塊破裂。MI急性期的炎癥微環(huán)境可能在細(xì)胞治療中發(fā)揮抑制作用，炎性細(xì)胞因子的多效性也是心肌退化和愈合過程中的核心因素。在MI發(fā)生、發(fā)展過程中，炎癥始終占據(jù)著舉足輕重的地位。為深入了解MI炎癥改變，探索促進(jìn)MI炎癥機(jī)制，本文就各個(gè)炎性標(biāo)志物在MI中的研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 C反應(yīng)蛋白(CRP)

CRP作為經(jīng)典的炎性細(xì)胞因子，在各種疾病的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要角色。CRP最早由Tillett和Francis于1930年發(fā)現(xiàn),其為五聚體糖蛋白,因能與肺炎球菌菌體的C多糖起沉淀反應(yīng)而得名。CRP作為MI的急性期反應(yīng)蛋白，是研究最多的一類炎癥因子，在臨床上作為未來心血管事件預(yù)測指標(biāo)受到廣泛關(guān)注。CRP作用領(lǐng)域廣泛，其可增加內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)，通過促進(jìn)單核細(xì)胞重新聚集到動(dòng)脈粥樣硬化斑塊周圍，同時(shí)通過酶結(jié)合修飾低密度脂蛋白，抑制內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮的產(chǎn)生，從而促進(jìn)斑塊的不穩(wěn)定性。此外，CRP在促進(jìn)心肌細(xì)胞缺血缺氧壞死甚至心肌大面積梗死中發(fā)揮重要作用[1]。許多研究表明，CRP對(duì)MI的發(fā)生、發(fā)展有重要預(yù)測價(jià)值，如高水平CRP往往與MI患者冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重程度和累及范圍有關(guān)，其聯(lián)合其他指標(biāo)(如肌鈣蛋白等)可提高對(duì)早期MI診斷的靈敏度和特異度，并可預(yù)測冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架再狹窄概率等[2-3]。有研究指出，CRP對(duì)首發(fā)MI后心力衰竭、室壁瘤形成、心臟破裂、心室重構(gòu)等均有較為明顯的預(yù)測價(jià)值[4-6]。有研究證實(shí)，CRP能促進(jìn)低密度脂蛋白膽固醇的氧化及脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致血小板血栓的發(fā)生，同時(shí)促進(jìn)尿酸在血管壁沉淀結(jié)晶從而損傷血管，增加心血管事件發(fā)生率。WU等[7]深入到CRP的微觀結(jié)構(gòu)層次，對(duì)其不同構(gòu)象所發(fā)揮的作用進(jìn)行了歸納，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，天然五聚體CRP同時(shí)在多個(gè)器官發(fā)揮抗炎及促炎作用，而修飾/單體CRP則主要對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板在炎癥定位方面發(fā)揮重要作用。這些均對(duì)于CRP更深層次構(gòu)象及性質(zhì)以及與MI的具體作用方式有很好的研究借鑒作用。

2 腫瘤壞死因子(TNF)

TNF最初被確定為引起某些腫瘤出血性壞死的血液因子,其中TNF-α是TNF中一對(duì)稱的三聚體，與其他TNF蛋白家族成員一樣，有一共同結(jié)構(gòu)基序被稱為TNF同源結(jié)構(gòu)域(THD)。THD與TNF受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。目前研究表明，TNF-α對(duì)心肌損傷中的各種細(xì)胞均有不同的生物學(xué)作用，如改善心肌細(xì)胞凋亡、抑制心肌收縮、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞及白細(xì)胞中細(xì)胞因子、促炎因子和黏附分子的表達(dá)。在心肌纖維化過程中，TNF通過增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶活性,減少膠原合成來調(diào)節(jié)心肌成纖維細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)代謝。SUN等[8]研究證實(shí)，梗死心肌患者TNF-α可通過誘導(dǎo)強(qiáng)烈的局部炎性反應(yīng)、基質(zhì)和膠原降解、基質(zhì)金屬蛋白酶活性增加和凋亡，導(dǎo)致急性心臟破裂和慢性左心室功能障礙,可見其與MI的預(yù)后明顯相關(guān)。黨晶藝等[9]研究指出，TNF-α、血清脂蛋白、β2微球蛋白與急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者冠狀動(dòng)脈病變程度呈正相關(guān)。杜秋紅等[10]研究發(fā)現(xiàn)，隸屬TNF超家族的TNF樣凋亡弱誘導(dǎo)因子對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征的診斷及嚴(yán)重程度評(píng)估具有重要價(jià)值。WANG等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在抑制TNF-α的炎癥作用后，MI面積未見明顯變化。有研究指出，當(dāng)TNF-α≥4.17 pg/mL時(shí)，再發(fā)MI或冠狀動(dòng)脈死亡的風(fēng)險(xiǎn)將增加3倍左右。另外，發(fā)生急性MI后，存在左心室重構(gòu)患者基礎(chǔ)TNF-α水平高于無左心室重構(gòu)患者。目前，可以推測TNF-α對(duì)于急性MI預(yù)后有一定價(jià)值。TNF-α與MI生物學(xué)過程中多細(xì)胞因子之間的復(fù)雜和多效性作用，需要進(jìn)行更深層次探索。

3 白細(xì)胞介素(IL)

3.1IL-1 IL-1是在研究白細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性致熱分子過程中所發(fā)現(xiàn)的。隨著分離純化及基因組分析方法的發(fā)展，人們意識(shí)到IL-1包含多種蛋白，其中最引人注目的屬IL-1α和IL-1β。有研究指出，在MI前進(jìn)行IL-1阻斷治療可對(duì)抗心肌缺血再灌注損傷。RIDKER等[12]對(duì)IL-1β在動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成過程中發(fā)揮的多種作用進(jìn)行了歸納，包括誘導(dǎo)促凝血，促進(jìn)單核細(xì)胞及白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，以及血管平滑肌細(xì)胞的生長。同時(shí)，IL-1信號(hào)通路對(duì)激活MI愈合過程中的炎癥和纖維化途徑及MI后心室重塑的具有重要作用。針對(duì)IL-1系統(tǒng)的靶向治療在MI中的具體效果需進(jìn)一步探究。

3.2IL-6 IL型細(xì)胞因子家族包括IL-6、白血病抑制因子(LIF)、腫瘤抑制素M、心臟營養(yǎng)因子-1(CT-1)和心臟營養(yǎng)素樣細(xì)胞因子等多種介質(zhì)。IL-6家族成員在保護(hù)心肌細(xì)胞免受凋亡和促進(jìn)心肌肥大方面具有關(guān)鍵作用。多數(shù)研究證實(shí)，CT-1可使MI面積減小和心肌細(xì)胞凋亡減少，并可促進(jìn)MI后心肌細(xì)胞及心臟血管再生。KOBARA等[13]用抗IL-6受體抗體減輕梗死后心肌病理性重塑，并指出下調(diào)IL-6表達(dá)可能對(duì)梗死愈合有重要意義。HOLTE等[14]研究發(fā)現(xiàn)，使用IL-6受體拮抗劑可減少非ST段抬高型MI患者炎性反應(yīng)及冠狀動(dòng)脈介入誘導(dǎo)治療的肌鈣蛋白T的釋放，但其并未改善冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能。雖然IL-6可能與其受體β亞單位參與激活Janus激酶/信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)通路，從而級(jí)聯(lián)調(diào)和修復(fù)反應(yīng)信號(hào)，但I(xiàn)L-6在MI中的具體作用途徑仍有較大的探索空間。

除上述成員外，IL家族與急性MI的相互作用因子還包括IL-8、IL-10、IL-17、IL-33等。目前，有研究發(fā)現(xiàn)，IL-8通過絲氨酸-蘇氨酸激酶/糖原合成酶激酶-3β Ser9依賴通路磷酸化，上調(diào)缺血心肌的增殖性血管生成；IL-10可經(jīng)IL-10-STAT3-半乳糖凝集素-3軸促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化,從而促進(jìn)MI后的吞噬作用和纖維化參與組織修復(fù)。此外,MORA-RUIZ等[15]研究發(fā)現(xiàn)，IL-17可能影響急性MI的炎性反應(yīng)，以及調(diào)節(jié)M2巨噬細(xì)胞的分化，從而影響受損心肌重構(gòu)，其對(duì)MI的遠(yuǎn)期預(yù)后有重要意義。李靜[16]研究顯示，IL-33可顯著降低心肌梗死面積及抑制心室重塑的進(jìn)展，提示IL-33對(duì)MI患者治療及預(yù)后預(yù)測具有臨床價(jià)值。

4 細(xì)胞黏附分子

4.1胞間黏附分子-1(ICAM-1) ICAM-1又稱CD54，是一種表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞和免疫系統(tǒng)細(xì)胞的細(xì)胞表面糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族成員。ICAM-1蛋白主要由胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)3個(gè)部分組成。有研究發(fā)現(xiàn)，血漿ICAM-1水平的升高與急性MI明顯相關(guān)，并指出細(xì)胞黏附分子具有預(yù)測急性冠狀動(dòng)脈綜合征事件的作用。粥樣硬化斑塊周圍的內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)的白細(xì)胞黏附分子是MI發(fā)生、發(fā)展的基石。SAGER等[17]通過RNA干擾技術(shù)發(fā)現(xiàn)，沉默內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子基因可有效抑制白細(xì)胞的募集和減少動(dòng)脈炎癥，改善MI后炎癥細(xì)胞浸潤，對(duì)心肌恢復(fù)有重要作用。周靜等[18]通過臨床研究推測，ICAM-1可作為評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈無復(fù)流患者微血管內(nèi)皮炎性反應(yīng)和損傷程度的標(biāo)志物,且對(duì)冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度有較好的預(yù)測價(jià)值。

4.2血管細(xì)胞黏附分子-l 血管細(xì)胞黏附分子-l又稱分化簇106。血管細(xì)胞黏附分子-l作為一種炎性分子，介導(dǎo)淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，對(duì)血管硬化、心肌缺血的發(fā)生、發(fā)展作用明顯。RADECKE等[19]研究發(fā)現(xiàn)，血管細(xì)胞黏附分子-1是一種促動(dòng)脈粥樣硬化的黏附分子，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生以及斑塊不穩(wěn)定的發(fā)展起著重要作用。血管細(xì)胞黏附分子-l上調(diào)是導(dǎo)致MI斑塊不穩(wěn)定的一個(gè)危險(xiǎn)因素，同時(shí)也是導(dǎo)致MI炎性反應(yīng)的重要導(dǎo)火索。LINO等[20]的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，血管細(xì)胞黏附分子-l甚至可作為心血管事件發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因子。血管細(xì)胞黏附分子-l還通過冠狀動(dòng)脈內(nèi)炎癥的發(fā)生機(jī)制促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展。

細(xì)胞黏附分子除上述兩大類外，還有E-選擇素、P-選擇素等。已有實(shí)驗(yàn)表明，P-選擇素可通過調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈內(nèi)炎性反應(yīng)促進(jìn)斑塊的不穩(wěn)定，最終促進(jìn)斑塊破裂、血栓形成，甚至可作為獨(dú)立于肌鈣蛋白的MI早期預(yù)測因子[21]。

5 炎癥小體

NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NLRP3)是最著名的炎癥小體，是一種多聚體復(fù)合物。NLRP3炎癥小體主要組成部分是NLRP3、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)。NLRP3可激活Caspase-1，引起IL-1β、IL-18釋放，對(duì)斑塊穩(wěn)定性變化及冠狀動(dòng)脈硬化的炎癥機(jī)制有重要作用，因此與MI聯(lián)系緊密[22]。在心肌急性缺血時(shí)，心肌細(xì)胞嚴(yán)重缺氧甚至壞死從而釋放大量介質(zhì)如活性氧物質(zhì)、鈣離子等，促進(jìn)NLRP3炎癥小體的釋放及激活。而活化后的NLRP3炎癥小體進(jìn)一步誘發(fā)IL-1β釋放，從而導(dǎo)致炎癥損傷，加重心臟重塑。QIANG等[23]研究證實(shí)，NLRP3炎癥小體的上游信號(hào)通路即Toll樣受體4/髓樣分化因子/核因子-κB(NF-κB)參與急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者心肌炎性反應(yīng)，激活NLRP3炎性小體，促進(jìn)心肌炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加重心肌損傷。VAN HOUT等[24]研究發(fā)現(xiàn)，通過特異性抑制NLRP3炎癥小體,能夠保留心臟功能并減少梗死面積。部分NLRP3抑制性藥物在心血管死亡、急性MI后心源性休克、降低急性冠狀動(dòng)脈綜合征的復(fù)發(fā)等方面有明確的臨床價(jià)值。

6 血清淀粉樣蛋白A(SAA)

SAA是有103～104個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)家族的總稱，這些氨基酸具有高度的序列同源性，但由不同的基因編碼。人SAA1、SAA2、SAA3和SAA4 4個(gè)SAA基因被定位在染色體11p15.1的150 kb區(qū)域。SAA屬于肝臟合成的急性期蛋白，在機(jī)體受到感染、創(chuàng)傷后,SAA水平迅速升高。大量研究發(fā)現(xiàn)，SAA與冠心病顯著相關(guān)。TAN等[25]深入探索了SAA通過炎癥和凋亡機(jī)制如激活NF-κB，并通過NF-κB途徑致使ICAM-1、人單核細(xì)胞趨化蛋白-1、基質(zhì)金屬蛋白酶-9、組織因子水平明顯增高，從而促進(jìn)血栓的形成，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化乃至MI的發(fā)生、發(fā)展。KATAYAMA等[26]研究發(fā)現(xiàn)，急性MI后發(fā)生心臟破裂患者血樣中SAA水平普遍高于未破裂者，提示SAA可作為MI急性期炎癥指標(biāo)來判斷預(yù)后。急性MI患者血清SAA水平與急性MI患者冠狀動(dòng)脈病變程度及預(yù)后不良事件發(fā)生率有關(guān)，提示血清SAA對(duì)于MI的診斷、病情判斷、療效觀察、預(yù)后評(píng)估具有重要作用[27]。

7 巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(MIF)

MIF主要以同源三聚體結(jié)構(gòu)存在，且每個(gè)分子為12.5 kDa的單體，由2個(gè)反平行的α螺旋和6個(gè)β折疊片組成。MIF由多種細(xì)胞類型產(chǎn)生的上游促炎因子，通過誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞募集，參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的啟動(dòng)、進(jìn)展及破裂。有研究發(fā)現(xiàn)，MIF水平與冠心病患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊破裂非管腔固定狹窄所誘發(fā)的急性MI密切相關(guān)。也有研究指出，血漿MIF水平與梗死面積和梗死后心臟重構(gòu)程度具有相關(guān)性[28]。LUEDIKE等[29]提出，MIF的S-亞硝酰化修飾或內(nèi)源性MIF受體活性構(gòu)象的調(diào)節(jié)，有調(diào)節(jié)心臟保護(hù)性腺苷酸活化蛋白激酶信號(hào)通路，抑制促凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)，減弱缺血后心臟氧化應(yīng)激等作用。王久凱等[30]研究發(fā)現(xiàn)，MIF在高?；颊叩淖R(shí)別及短期預(yù)后中有明確的生物學(xué)標(biāo)志物價(jià)值，其與MI患者冠狀動(dòng)脈病變程度有明顯相關(guān)性,具有作為反映心肌缺血程度的預(yù)測因子的潛在可能。目前，對(duì)于MIF亞結(jié)構(gòu)與MI的相互作用具體機(jī)制研究較少見。

8 其他MI相關(guān)炎癥標(biāo)志物

除上述生物標(biāo)志物外,尚還有炎癥標(biāo)志物與MI的發(fā)生、發(fā)展有直接或間接關(guān)聯(lián),如血清甲殼質(zhì)酶蛋白-40、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、低氧誘導(dǎo)因子等。其中，一些炎性標(biāo)志物的產(chǎn)生或激活與MI的發(fā)生及MI后心肌再損傷、惡性心血管事件發(fā)生率、遠(yuǎn)期預(yù)后等有明確關(guān)系。

9 小 結(jié)

MI各個(gè)階段均伴隨無菌性炎性反應(yīng),炎癥因子不僅在去除細(xì)胞碎片和修復(fù)受傷組織方面發(fā)揮作用,也扮演著“殺手”的作用，會(huì)造成進(jìn)一步損傷。因此，探究炎癥介質(zhì)在MI患者中的機(jī)制及生物學(xué)效應(yīng)，從而有目的、有選擇性地控制炎性反應(yīng)，對(duì)MI患者治療及預(yù)后有巨大意義。