田 志，石瓊婭 綜述，黃純海 審校

(1.湖南省湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院神經(jīng)外科，湖南 吉首416000；2.吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖南 吉首416000)

機(jī)體的免疫反應(yīng)可分為固有免疫和適應(yīng)性免疫兩類，其中固有免疫是物種長期進(jìn)化過程中逐步形成的，具有以下特點(diǎn)：(1)具有廣泛的作用范圍；(2)并非針對某種特定抗原；(3)個(gè)體從出生開始即具有該免疫，因此固有免疫又被稱為非特異性免疫。固有免疫系統(tǒng)由屏障機(jī)構(gòu)、免疫細(xì)胞和免疫分子組成。固有免疫是機(jī)體抵制疾病的第一道防線，而且在適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動、效應(yīng)和調(diào)節(jié)過程中也有固有免疫相關(guān)的效應(yīng)分子和細(xì)胞廣泛參與，因此通常認(rèn)為固有免疫在機(jī)體的免疫防御機(jī)制中具有十分重要的意義。固有免疫通過參與抗原加工與提呈,提供T細(xì)胞活化的第二信號,提供細(xì)胞因子信號來啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答，這3個(gè)途徑來廣泛參與體液免疫和細(xì)胞免疫效應(yīng)，并調(diào)節(jié)T細(xì)胞應(yīng)答和B細(xì)胞應(yīng)答，現(xiàn)有的研究也發(fā)現(xiàn)固有免疫參與B細(xì)胞記憶、陰性選擇和自身耐受。固有免疫除具有其自身的固有功能外，還可完善機(jī)體免疫系統(tǒng)區(qū)分“自己”和“非己”的能力，并影響特異性免疫應(yīng)答強(qiáng)度和類型，參與免疫記憶形成和維持等，其重要的生物學(xué)意義已被公認(rèn)并受到高度重視[1]。固有免疫分子CD58是廣泛分布于機(jī)體內(nèi)多種細(xì)胞及血小板表面的一種分化抗原[1]，在機(jī)體的免疫系統(tǒng)及其他生命活動中發(fā)揮重要作用，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)CD58基因表達(dá)異常與多種惡性腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移和預(yù)后相關(guān)，本文就CD58分子結(jié)構(gòu)功能及研究進(jìn)展作一綜述。

1 CD58分子結(jié)構(gòu)功能

1.1CD58分子結(jié)構(gòu) CD58分子是免疫球蛋白超家族成員之一，其系IgSF中的不依賴組織相容性抗原復(fù)合物(MHC)分子發(fā)揮作用的黏附分子，同時(shí)也是一種固有免疫因子。其是一種細(xì)胞表面糖蛋白，相對分子質(zhì)量55～70 kDa，又被稱為淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-3(LFA-3)，其胞膜外區(qū)有2個(gè)Ig超家族C2樣區(qū)，屬免疫球蛋白超家族成員，是一種廣泛分布于機(jī)體內(nèi)多種細(xì)胞(如B細(xì)胞、T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、結(jié)締組織)及血小板表面的分化抗原[1]。CD58以2種形式存在于細(xì)胞膜表面：(1)糖基化磷酯酰肌醇(GPI)“錨”形式，如人淋巴母細(xì)胞(EBV)轉(zhuǎn)化的JYB細(xì)胞系細(xì)胞表面；(2)穿膜形式，其GPI“錨”的組成成分包含GPI，主要是通過酰胺鍵GPI骨架上的乙醇胺固定在蛋白質(zhì)的羧基端，成為蛋白質(zhì)在細(xì)胞膜上定位的“錨”，通常把這種結(jié)合到GPI的蛋白質(zhì)也叫作GPI錨蛋白[1]。此外，CD58還有一種可溶性CD58(sCD58)的存在形式，有人曾在一些細(xì)胞系(如HepG2)的培養(yǎng)上清液及血、尿液中分離得到這種存在形式的CD58。

人類基因圖譜顯示，CD58位于人染色體1p13上，相對分子質(zhì)量 55～70 kDa，共包含6個(gè)獨(dú)立的外顯子，而且在5′區(qū)還含有轉(zhuǎn)錄激活因子的結(jié)合區(qū)。2個(gè)胞外似Ig結(jié)構(gòu)分別位于一個(gè)獨(dú)立的外顯子上。外顯子2編碼蛋白N-端似Ig結(jié)構(gòu)和信號肽C-端蛋白多肽的序列，外顯子3編碼第2個(gè)似Ig結(jié)構(gòu)，外顯子4編碼疏水多肽序列，在跨膜區(qū)或錨定形式中的GPI結(jié)構(gòu)中具有十分重要的作用。外顯子5的上游編碼GPI錨定的CD58糖蛋白，下游表達(dá)CD58的穿膜形式。有研究發(fā)現(xiàn),以GPI形式存在的CD58，其基因翻譯外顯子5終止，而以穿膜形式存在CD58，其基因翻譯外顯子6終止。另外，外顯子6有2種不同形式存在，均含有3′非編碼區(qū)序列。通過基因圖譜可知，CD58由染色體1上的一個(gè)單獨(dú)基因編碼，這說明可能是mRNA的不同剪接形式造成了CD58的2種不同的穿膜結(jié)構(gòu)和GPI結(jié)構(gòu)。通過對CD58基因序列數(shù)據(jù)庫的分析后，并沒有發(fā)現(xiàn)mRNA的不同剪接形式可導(dǎo)致sCD58濃度的升高，推測sCD58存在的最直接原因可能是由于蛋白水解酶的消化。

1.2CD58的功能 已有的研究表明，CD58作為CD2的天然配體，在機(jī)體內(nèi)具有以下功能。

1.2.1CD58對T細(xì)胞受體(TCR)-多肽-MHC三聯(lián)復(fù)合物形成的作用 CD58與CD2的結(jié)合對TCR-多肽-MHC三聯(lián)復(fù)合物的形成十分有利，從而對抗原遞呈具有輔助作用，CD58與CD2的結(jié)合還可以在一定程度上提高TCR/CD3分子的接觸密度，CD58與CD2的結(jié)合之后在缺乏持續(xù)性抗原刺激時(shí)能維持機(jī)體的免疫功能狀態(tài)，同時(shí)還參與了機(jī)體多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生和免疫細(xì)胞的聚集[1]。

1.2.2CD58對抗原遞呈的作用 CD58抗原呈遞T淋巴細(xì)胞中具有不可缺少的作用，有研究發(fā)現(xiàn)CD58通過Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞(AECⅡ)發(fā)揮先天免疫系統(tǒng)中的作用，此外，還有一些研究發(fā)現(xiàn)，CD58與CD2結(jié)合為T細(xì)胞激活的旁路系統(tǒng)，可增殖與活化淋巴細(xì)胞，并促進(jìn)T細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素(IL)-2和B細(xì)胞分泌免疫球蛋白，這種旁路激活途徑不需要巨噬細(xì)胞等輔助細(xì)胞的參與，具抗原非特異性。最近的研究發(fā)現(xiàn)，CD58/CD2相互作用是完全激活機(jī)體CD4+ T介導(dǎo)的體液免疫所必需的因素[2]。

1.2.3CD58參與免疫系統(tǒng)的激活 研究人員通過體外用抗CD58的單克隆抗體孵育人的B淋巴細(xì)胞系，結(jié)果顯示細(xì)胞對脂多糖(LPS)的刺激表現(xiàn)出強(qiáng)烈反應(yīng)，同時(shí)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的分泌量顯著提高，提示CD58可能在免疫系統(tǒng)的激活中發(fā)揮重要作用。CD58與CD2結(jié)合是細(xì)胞之間黏附的一個(gè)重要因素，CD58與CD2的結(jié)合可以激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，而且這個(gè)激活過程與抗原是否存在無關(guān)。最近研究人員發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞中CD58表達(dá)的降低與T細(xì)胞介導(dǎo)的IL-2和TNF-α產(chǎn)生的表達(dá)降低密切相關(guān)[3]。

1.2.4參與紅細(xì)胞免疫 1981年美國SIEGEL等根據(jù)紅細(xì)胞有免疫黏附、與免疫復(fù)合物結(jié)合等事實(shí)提出了“紅細(xì)胞免疫系統(tǒng)”的新概念。研究人員發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)時(shí)如果沒有去除紅細(xì)胞的樣本中的淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(LAK細(xì)胞)殺傷活性比去除紅細(xì)胞的樣本要強(qiáng)1～3倍，提示紅細(xì)胞對于LAK細(xì)胞殺傷活性有十分明顯的影響，而且還探明了紅細(xì)胞是通過淋巴細(xì)胞CD2與CD58黏附，從而增強(qiáng)LAK細(xì)胞毒活性的途徑。近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)這是一種新的免疫途徑，在機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)中的多種細(xì)胞如紅細(xì)胞、血小板等表面都有CD58分子存在，在紅細(xì)胞免疫中具有重要作用，它們可以介導(dǎo)免疫細(xì)胞與紅細(xì)胞兩者之間的黏附。

2 CD58在疾病中的研究進(jìn)展

CD58與CD2的結(jié)合對于TCR-多肽-MHC三聯(lián)復(fù)合物的形成十分有利，二者之間的結(jié)合通過增強(qiáng)T細(xì)胞與APC之間的黏附，從而促進(jìn)CD2分子介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和T細(xì)胞識別抗原的功能，因此CD58在多種疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的免疫作用，其與多種疾病密切相關(guān)。以往的研究發(fā)現(xiàn)，CD58可用作免疫和非免疫甲狀腺疾病之間的區(qū)分標(biāo)志物。研究人員發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者紅細(xì)胞CD58較健康人水平顯著增高(P<0.01)，紅細(xì)胞CD58高表達(dá)與肝臟儲備功能損傷程度存在一致性，提示紅細(xì)胞CD58的異常嚴(yán)重影響機(jī)體的T淋巴細(xì)胞免疫功能；另外，通過檢測43例乙型肝炎病毒(HBV)感染者和11例健康對照樣本發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎各組患者CD58細(xì)胞百分率水平顯著高于健康對照組，提示乙型肝炎患者存在紅細(xì)胞免疫功能及T淋巴細(xì)胞免疫功能紊亂；其他研究人員發(fā)現(xiàn)慢性腎衰竭患者的CD58分子表達(dá)和紅細(xì)胞免疫黏附功能均較對照組降低；此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病(T2DM)患者紅細(xì)胞CD58含量比健康對照人群顯著降低，提示紅細(xì)胞CD58含量減低可能導(dǎo)致T2DM患者紅細(xì)胞免疫功能低下，其可能共同參與T2DM的發(fā)生、發(fā)展過程。研究人員還發(fā)現(xiàn)，CD58在銀屑病的發(fā)生、發(fā)展過程中起到了重要作用，已有可溶性的CD58-Ig融合蛋白(LFA3TIP)用于臨床治療銀屑病。CORBIéRE 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，CD58在口腔扁平苔蘚病變組織中表達(dá)上調(diào)，可能為該病分子病理學(xué)的一個(gè)重要組成部分；LIU等[5]研究發(fā)現(xiàn)，CD58高表達(dá)可降低多發(fā)性硬化癥(MS)的風(fēng)險(xiǎn)，并推測早期提高CD58基因的表達(dá)對于疾病的治療和預(yù)防有一定的意義。研究人員還證實(shí)，CD58參與了腎移植受者機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)，通過注入人源化CD58抗體可用于治療急性器官排斥[6]。研究人員發(fā)現(xiàn)，在杜氏利什曼原蟲(Ld)感染所導(dǎo)致的內(nèi)臟利什曼病中，CD58和CD2在自然殺傷(NK)細(xì)胞上的表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞間黏附和信號傳導(dǎo)，CD58或其受體CD2的拮抗劑在Ld感染部位下調(diào)穿過聚碳酸酯跨膜的CD56+ NK細(xì)胞聚集[7]。盧業(yè)健等[8]發(fā)現(xiàn)，在急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)和淋巴瘤中腫瘤細(xì)胞表面CD58分子表達(dá)減少或者缺失,有可能導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞或NK細(xì)胞活化失敗,無法有效地發(fā)揮殺傷作用,使腫瘤細(xì)胞逃避淋巴細(xì)胞的免疫監(jiān)視,從而導(dǎo)致病情變得更加復(fù)雜,易于復(fù)發(fā)。YAMAMOTO等[9]發(fā)現(xiàn)，通過降低CD58表達(dá)導(dǎo)致AITD易感,這可能與CD58及其配體(CD2)的相互作用促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化并抑制免疫應(yīng)答有關(guān)。

3 CD58在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的研究進(jìn)展

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體的免疫功能密切相關(guān)，對于判斷腫瘤預(yù)后、評價(jià)手術(shù)和化療效果，腫瘤患者機(jī)體內(nèi)的免疫功能水平具有十分的重要價(jià)值。當(dāng)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行性增殖時(shí)，患者機(jī)體內(nèi)的免疫功能會受到抑制，而當(dāng)機(jī)體免疫功能受到抑制或低下時(shí)，腫瘤患病率會增高，這二者之間互為因果關(guān)系。人體固有免疫細(xì)胞都具有一定的抗腫瘤效應(yīng)，如：(1)中性粒細(xì)胞可參與攻擊腫瘤細(xì)胞；(2)激活的巨噬細(xì)胞可以發(fā)揮抗腫瘤作用，TLR2、4、9參與此過程；(3)NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞和γδT細(xì)胞均可殺傷腫瘤細(xì)胞。且有研究還證實(shí)，細(xì)胞免疫是抗腫瘤免疫的主力[10]。研究認(rèn)為，足量的固有免疫細(xì)胞快速浸潤并有效活化，可發(fā)揮高效的腫瘤細(xì)胞殺傷作用；而固有免疫相關(guān)的慢性炎癥則可能參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[1]。目前，有研究表明，CD58在多種惡性腫瘤組織中有不同表達(dá)，其與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移及預(yù)后關(guān)系密切，使其成為研究惡性腫瘤的重要熱點(diǎn)。COMERCI等[11]研究發(fā)現(xiàn)，CD58接觸CD2后能增強(qiáng)NK細(xì)胞與靶細(xì)胞黏附，從而激活酪氨酸激酶P72syk和磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)，后者通過激活下游信號通路促使NK細(xì)胞分泌相關(guān)細(xì)胞因子，這對細(xì)胞毒性效應(yīng)有著至關(guān)重要的作用。

3.1CD58抗腫瘤作用 多項(xiàng)研究表明，CD58的低表達(dá)往往提示腫瘤預(yù)后不好，研究人員發(fā)現(xiàn)CD58通過結(jié)合CD2來促進(jìn)TCR-多肽-MHC三聯(lián)復(fù)合物的形成，從而增強(qiáng)APC與T細(xì)胞二者之間的黏附，來進(jìn)一步促進(jìn)T細(xì)胞識別抗原的功能及CD2分子所介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路，因此研究人員推測腫瘤細(xì)胞能夠逃逸機(jī)體的免疫監(jiān)視機(jī)制與缺乏CD58表達(dá)的腫瘤細(xì)胞可抵抗CTL的殺傷有關(guān)。研究人員發(fā)現(xiàn)，CD58的高表達(dá)可以作為B-ALL預(yù)后較好的指標(biāo)；肺癌患者紅細(xì)胞中的CD58表達(dá)較健康人降低，提示紅細(xì)胞CD58分子數(shù)量的變化可能與肺癌的轉(zhuǎn)移和惡性程度有關(guān)；本研究還發(fā)現(xiàn)，在鼻咽癌細(xì)胞當(dāng)中CD58表達(dá)比健康人降低，提示CD58的表達(dá)可能與鼻咽癌的轉(zhuǎn)移和惡性程度有關(guān)。張婷等[12]檢測到在宮頸癌細(xì)胞中，CD58的表達(dá)顯著低于正常細(xì)胞，且低分化鱗癌組的表達(dá)比高分化鱗癌組要顯著降低，研究提示CD58的表達(dá)與子宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展過程具有一定關(guān)系。張睿等[13]發(fā)現(xiàn)CD58低表達(dá)的B-ALL患者預(yù)后不良。

3.2CD58促腫瘤作用 在上述的文獻(xiàn)中提示，腫瘤細(xì)胞能夠逃避CTL和NK細(xì)胞殺傷可能與CD58的低表達(dá)有關(guān)的重要機(jī)制，CD58的低表達(dá)率是腫瘤患者預(yù)后不佳的標(biāo)志。然而XU等[14]發(fā)現(xiàn)，CD58通過結(jié)合并降解Dickkopf3上調(diào)Wnt通路活性而促進(jìn)大腸癌腫瘤干細(xì)胞特征和自我更新，CD58的高表達(dá)可以作為預(yù)后不良的指標(biāo)。這一意外的發(fā)現(xiàn)，提示研究人員CD58在人體腫瘤細(xì)胞中的免疫應(yīng)答機(jī)制遠(yuǎn)未弄清，其與腫瘤預(yù)后的相關(guān)性還有待更深一步的研究。

3.3CD58在人腦膠質(zhì)瘤治療中的研究進(jìn)展 膠質(zhì)瘤是成人顱內(nèi)惡性腫瘤最常見的一種，我國膠質(zhì)瘤年發(fā)病率為(3.0～6.4)/10萬,年死亡人數(shù)達(dá)3萬[15]。其病程短，侵襲性強(qiáng)加上血-腦屏障的存在，致使現(xiàn)有的治療方法如手術(shù)、放化療等都難以取得滿意的療效，尤其是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者預(yù)后更差[16-17]，中位進(jìn)展時(shí)間6.9個(gè)月，平均總生存期14.6個(gè)月，長期存活的病例非常罕見[18]。以往認(rèn)為大腦為免疫豁免器官，這是因?yàn)橹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的免疫相關(guān)組織結(jié)構(gòu)十分獨(dú)特。(1)缺少原位DC(樹突狀細(xì)胞)和淋巴流。(2)具有血-腦屏障，可維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。但近年來，研究人員證實(shí)大腦在生理和炎癥狀態(tài)下是存在免疫監(jiān)督的，當(dāng)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞降低到一定程度時(shí)，殘存的膠質(zhì)瘤細(xì)胞可以被人體自身的免疫系統(tǒng)殺死，可以減少膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)，延長膠質(zhì)瘤患者無癥狀生存期，從而改善膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后。并且越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，多種因素可影響血-腦屏障的通透性，并通過誘導(dǎo)血-腦屏障各組分表達(dá)黏附分子、表面抗原或產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子，募集、趨化免疫細(xì)胞穿越血腦屏障，從而為免疫系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)間的通訊提供了可能[19-21]?，F(xiàn)有研究表明，膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療和預(yù)后與患者機(jī)體中的免疫功能和免疫相關(guān)分子水平密切相關(guān)[18]，固有免疫相關(guān)的效應(yīng)分子和細(xì)胞廣泛參與免疫應(yīng)答的啟動、效應(yīng)和調(diào)節(jié)過程，因此固有免疫在機(jī)體的免疫防御機(jī)制中發(fā)揮著十分重要的作用?，F(xiàn)有的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤患者通過免疫治療可以取得包括長期生存和腫瘤消退在內(nèi)的臨床獲益[22-28]。近年來，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療領(lǐng)域Ⅱ/Ⅲ期靶向治療、免疫治療及相關(guān)的聯(lián)合治療形式都有了新的實(shí)質(zhì)性進(jìn)展[29]，研究人員發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行免疫和靶向治療等新型的治療手段可能有利于延緩腫瘤復(fù)發(fā)，提高腫瘤的治療效果。趙浩等[30]通過收集TCGA數(shù)據(jù)庫中低分級膠質(zhì)瘤患者的臨床資料和mRNA芯片數(shù)據(jù),對CD58進(jìn)行表達(dá)分析并通過Cox多因素回歸分析CD58的表達(dá)水平與腦膠質(zhì)瘤患者無病生存期及總生存期之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)CD58表達(dá)水平隨腦膠質(zhì)瘤病理級別升高而升高。研究人員發(fā)現(xiàn)，雖然CD58通過激活T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤免疫的作用，但作為一種高度糖基化的細(xì)胞黏附分子，CD58也可能在腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲中發(fā)揮重要作用，同時(shí)，CD58還能調(diào)控腫瘤細(xì)胞的自我更新。SATO等[31]利用信息論和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析了18 413個(gè)LGG基因的mRNA表達(dá)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)CD58的高表達(dá)會顯著縮短生存期。然而CHAUDHURIA等[32]發(fā)現(xiàn)，CD58高度同源的T11TS與CD2結(jié)合可激活下游通路蛋白從而，促進(jìn)T細(xì)胞增殖活化，明顯改善顱腦免疫抑制狀態(tài)增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)對神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞殺傷效應(yīng)。BHATTACHARYA等[33]發(fā)現(xiàn)，CD58高度同源的T11TS可抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞周圍血管生成，從而發(fā)揮抑癌作用。因此CD58與膠質(zhì)瘤中發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移及預(yù)后作用的內(nèi)在聯(lián)系與機(jī)制尚未闡明，還有待臨床及科研人員進(jìn)一步的研究。

4 結(jié)語與展望

鑒于目前大量的基礎(chǔ)研究及臨床數(shù)據(jù)，CD58在免疫系統(tǒng)中的重要作用及在抗原遞呈過程所發(fā)揮的巨大作用，研究人員已經(jīng)有了廣泛的認(rèn)識，但是CD58的信號傳導(dǎo)途徑及對機(jī)體內(nèi)免疫細(xì)胞的激活機(jī)制等方面還十分不清楚，有待進(jìn)一步的研究深入探討。考慮到CD58在人體固有免疫反應(yīng)中所發(fā)揮的重要作用及其在多種疾病當(dāng)中所發(fā)揮的作用，有理由認(rèn)為CD58-CD2信號通路衍生的相關(guān)藥物在機(jī)體腫瘤免疫治療方面具有非常廣闊的應(yīng)用前景，是非常值得去深入研究的，通過對該領(lǐng)域的研究進(jìn)而更好地應(yīng)用其作用，對于預(yù)防、早期診斷和治療疾病具有重大意義。