白 雪，周 莉 綜述，楊 琴 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400016)

維生素B12是人體必需的含鈷維生素。貧血和脊髓亞急性聯(lián)合變性是其缺乏引起的典型臨床表現(xiàn)，常能被早期診斷，及時治療并逆轉(zhuǎn)癥狀。但是，維生素B12缺乏也可引起不自主運動、視力下降、癲癇、認(rèn)知情感障礙、自主神經(jīng)功能障礙及皮膚色素沉著等不典型表現(xiàn)而不能及早診斷和治療，導(dǎo)致不可逆損害。因此，本文對維生素B12缺乏引起的不典型臨床表現(xiàn)予以綜述，以提高臨床醫(yī)師的認(rèn)識。

1 維生素B12的來源及需求量

維生素B12又稱鈷胺素，是人體必需的維生素，完全依賴于食物的攝入[1]。其膳食來源主要是動物蛋白，如動物內(nèi)臟、肉、蛋、魚、乳制品等[1]。根據(jù)2012—2016年荷蘭食品消費調(diào)查的結(jié)果，乳制品、肉類、魚、補(bǔ)充劑和雞蛋對維生素B12攝入總量的貢獻(xiàn)分別為38.5%、30.0%、8.5%、8.4%和4.6%[2]。維生素B12在人體內(nèi)的總儲存量為2～5 mg，主要在肝臟，為1～3 mg，可滿足人體3～5年的需要?！稜I養(yǎng)素攝入量的D-A-CH參考值》根據(jù)2018年幾項維生素B12狀態(tài)生物標(biāo)志物研究的數(shù)據(jù)修正了維生素B12的攝入量。不同年齡組維生素B12攝入量的估計值如下：0～<4個月嬰兒為0.5 μg/d;4～<12個月嬰幼兒為1.4 μg/d;1～<4歲兒童為1.5 μg/d；4～<7歲兒童為2.0 μg/d；7～<10歲2.5 μg/d；10～<13歲兒童3.5 μg/d；13～<19歲兒童為4.0 μg/d；19～<65歲成人為4.0 μg/d；≥65歲成人及孕婦為4.5 μg/d;哺乳期為5.5 μg/d[3]。

2 維生素B12的吸收與代謝

維生素B12在人體的攝取和運輸十分復(fù)雜，涉及多種蛋白質(zhì)和酶。維生素B12以蛋白質(zhì)-維生素的形式存在于動物飲食中，這種結(jié)合是非特異性的，易被多種因素分離[1-4]。吸收過程發(fā)生在胃、十二指腸和小腸，主要部位是回腸末端。首先，從食物中攝取的維生素B12被胃蛋白酶和胃酸從蛋白質(zhì)-維生素復(fù)合物中分離出來，并與稱為蛋白質(zhì)R的Haptocorrin(一種在唾液中發(fā)現(xiàn)的高親和力鈷結(jié)合蛋白，保護(hù)B12不被酸降解)結(jié)合，形成維生素B12-R蛋白復(fù)合物[1,4]。隨后，維生素B12-R蛋白復(fù)合物進(jìn)入十二指腸和小腸上部，經(jīng)胰蛋白酶分解后，與胃壁細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)因子(IF)結(jié)合，形成維生素B12-IF復(fù)合物[1,4]。最后，在鈣離子作用下，維生素B12-IF復(fù)合物被腸黏膜中特殊回腸IF-鈷胺受體(cubam受體)識別，通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞中[1,4]。當(dāng)維生素B12-IF復(fù)合物從溶酶體中釋放出來后，與轉(zhuǎn)鈷胺素Ⅱ結(jié)合，通過血液轉(zhuǎn)運到組織中[1,4]。腸黏膜可通過被動轉(zhuǎn)運吸收1%～5%的游離鈷胺，使其吸收效率顯著提高。此外，腸、肝循環(huán)及腎臟的再攝取也是維生素B12吸收的重要途徑[4]。因其吸收過程涉及多種物質(zhì)(載體、受體與轉(zhuǎn)運蛋白)，無論是攝入、吸收、結(jié)合、運輸、代謝紊亂都可導(dǎo)致維生素B12缺乏。

維生素B12的家族成員包括甲鈷胺、腺苷鈷胺、氰鈷胺和羥鈷胺。甲鈷胺是蛋氨酸合成酶的輔酶，將甲基從甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)移到同型半胱氨酸，形成蛋氨酸，轉(zhuǎn)化為S-腺苷蛋氨酸，為核酸、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)的合成提供甲基[2,5]。同時，葉酸在循環(huán)反應(yīng)中形成的亞甲基-H4-葉酸在DNA復(fù)制和修復(fù)中發(fā)揮著不可替代的作用[5]。因此,蛋氨酸缺乏引起異常蛋氨酸循環(huán),從而導(dǎo)致甲基化反應(yīng)受抑制,導(dǎo)致髓鞘脫失,神經(jīng)遞質(zhì)減少,引起神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生,如非隨意運動、認(rèn)知障礙和抑郁癥；同型半胱氨酸的過量積累導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥，引起血管內(nèi)皮損傷，增加血栓和卒中的風(fēng)險；甲基-H4-葉酸的再生受到影響，不能為嘌呤和嘧啶合成提供一碳單位，阻礙核酸的合成。腺苷鈷胺是甲基丙二酰輔酶A的輔因子，在線粒體中將甲基丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)化為琥珀酰輔酶A，是三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵步驟。腺苷鈷胺缺乏導(dǎo)致細(xì)胞中甲基丙二酸水平升高，影響正常的脂質(zhì)和蛋白代謝。而氰鈷胺和羥鈷胺需要代謝轉(zhuǎn)化為甲基鈷胺或腺苷鈷胺才能發(fā)揮作用[6]。

3 維生素B12缺乏的原因

維生素B12缺乏的原因主要有:(1)攝入不足。偏食或素食者、缺乏維生素B12的母親純母乳喂養(yǎng)的嬰兒、嚴(yán)重營養(yǎng)不良及酗酒者。(2)吸收不良。慢性萎縮性胃炎、胃切除術(shù)、胃癌、淋巴瘤等引起的內(nèi)因子減少、丟失或功能障礙;減肥手術(shù);幽門螺旋桿菌感染;長期使用組胺受體-2拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、抗酸藥;自身免疫性疾病(多腺體自身免疫性綜合征、惡性貧血、干燥綜合征)；回腸病變(回腸末端手術(shù)、克羅恩病);小腸病變(乳糜瀉、絳蟲感染);胰腺疾病或胰腺切除術(shù);糖尿病患者長期服用二甲雙胍；吸入一氧化二氮等。(3)轉(zhuǎn)運障礙。轉(zhuǎn)運蛋白缺乏癥；腸轉(zhuǎn)運機(jī)制的分子缺陷等。(4)需求量增加。兒童、青少年、妊娠、哺乳期、溶血及免疫缺陷者及危重癥患者[5,7-8]。

因此，以下人群需要高度警惕維生素B12缺乏：(1)飲食紊亂者，如厭食癥、易饑餓者、素食者；(2)長期使用奧美拉唑、碳酸鈣、二甲雙胍和各種抗抑郁藥等藥物者；(3)有萎縮性胃炎、克羅恩病、胃腸道手術(shù)者；(4)有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺功能減退、糖尿病等患者；(5)營養(yǎng)不良、吸煙、酗酒和高壓力者或一氧化二氮麻醉或吸入者。

4 維生素B12缺乏的不典型臨床表現(xiàn)及機(jī)制

4.1不自主運動 維生素B12缺乏可引起嬰兒、兒童及成人發(fā)生不自主運動，如舞蹈樣動作、帕金森病樣癥狀、肌張力障礙和震顫[9]，這些癥狀可在補(bǔ)充維生素B12前或后出現(xiàn)。嬰幼兒以震顫最多見，且多在治療后出現(xiàn)；成人以舞蹈樣動作最多見，且多在治療前出現(xiàn)[9]。維生素B12缺乏引起的舞蹈樣動作包括全身性和局灶性運動，如不及時治療，局灶性運動也可發(fā)展為全身性運動，這些動作特點通常是無目的、不規(guī)則、快速、短暫和無法自我控制的[10]。維生素B12缺乏引起帕金森樣癥狀通常表現(xiàn)為錐體外系綜合征，包括運動遲緩、雙手震顫、面無表情、肌強(qiáng)直和帕金森樣步態(tài)[11]，這些癥狀對左旋多巴、金剛烷胺等藥物無明顯反應(yīng)，甚至可能加重病情[11]。肌張力障礙表現(xiàn)為眼瞼痙攣、局灶性肌張力障礙及肌陣攣。維生素B12缺乏可導(dǎo)致小腦或相關(guān)橋腦結(jié)構(gòu)紊亂，引起直立性震顫[12]。

維生素B12缺乏導(dǎo)致不自主運動的機(jī)制尚未明確，與其代謝途徑密切相關(guān)。維生素B12缺乏可引起高同型半胱氨酸血癥，N-甲基天冬氨酸(NMDA)激動劑作用于丘腦皮層通路，通過同型半胱氨酸和同型半胱氨酸硫酸酯引起基底神經(jīng)節(jié)的興奮性活動，導(dǎo)致肌張力障礙和舞蹈病[13]。維生素B12缺乏會增加甲基-H4葉酸，在動物研究中已經(jīng)顯示甲基-H4葉酸會引起亨廷頓氏舞蹈病的病變[14]。此外，甲基丙二酸通過影響甲基丙二酸血癥對琥珀酰線粒體的耗氧而影響雙側(cè)蒼白球，而表現(xiàn)為錐體外系癥狀[15]。補(bǔ)充維生素B12后出現(xiàn)的不自主運動可能是因為長期缺乏維生素B12后突然大量補(bǔ)充維生素B12，強(qiáng)烈刺激葉酸和鈷胺代謝途徑，導(dǎo)致代謝失衡[16]。也有研究顯示，維生素B12治療后運動障礙與鈷胺-葉酸途徑中突然的一過性代謝失衡、高血糖、過度去神經(jīng)支配有關(guān)[10]。

4.2嬰兒震顫綜合征 維生素B12缺乏是嬰兒震顫綜合征的重要原因，缺乏原因為經(jīng)濟(jì)條件差、營養(yǎng)不良和嚴(yán)格的素食母親喂養(yǎng)。對土耳其240例新生兒和母親體內(nèi)維生素B12水平的研究發(fā)現(xiàn)，60.8%的新生兒和76.7%的母親體內(nèi)維生素B12缺乏[17]。因肝臟儲有存量，缺乏維生素B12的嬰兒在出生后的前6個月會繼續(xù)健康發(fā)展，如果不及時攝入足量的維生素B12，則引起相應(yīng)的癥狀[18]。其發(fā)病年齡通常為6～18個月，臨床特征是貧血，發(fā)育遲滯，腿、臉和舌頭等部位的震顫，頭發(fā)蒼白、稀疏、色淺，指節(jié)、甲襞、肘部和膝蓋色素沉著，肌張力減退，冷漠、易怒、缺乏表達(dá)和對周圍環(huán)境缺乏興趣[19]。不自主運動以粗震顫、顫動和肌陣攣為特征，在睡眠中消失。當(dāng)震顫涉及喉部肌肉時，患兒在發(fā)聲和哭泣時發(fā)出類似山羊的“咩咩”聲[20]，常易誤診為癲癇，但對抗癲癇治療無反應(yīng)。神經(jīng)影像學(xué)研究顯示缺乏維生素B12的患兒CT及磁共振成像(MRI)均可見彌漫性腦萎縮，部分可見硬膜下積液、橋腦中央髓鞘溶解、胼胝體變薄、額顳葉的白質(zhì)改變，甚至蒼白球和黑質(zhì)對稱性異常信號，及時補(bǔ)充維生素B12后，這些改變是可逆的[21-23]。在出生后1年內(nèi)被診斷和治療的患兒通常比在1年后被診斷和治療的兒童有更好的神經(jīng)預(yù)后。因此，早期發(fā)現(xiàn)和治療非常重要。

4.3認(rèn)知與情感障礙 據(jù)研究，發(fā)達(dá)國家的癡呆患病率為3%～7%，我國的患病率約為7%,嚴(yán)重影響患者生活和社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展，而營養(yǎng)作為重要的影響因素常被忽略。一項營養(yǎng)狀況回顧性分析顯示，癡呆患者營養(yǎng)不良的患病率和風(fēng)險分別為17.17%和43.18%[24]。臨床研究表明，維生素B12缺乏可引起及加重認(rèn)知功能損害，早期常表現(xiàn)為輕度認(rèn)知障礙，如不及時診斷及治療，病情將進(jìn)行性發(fā)展為癡呆，使患者完全喪失自理能力。一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析表明，在橫斷面研究中，較高水平的維生素B12和葉酸濃度與較好的認(rèn)知能力有關(guān)[25]。一項對202例缺乏維生素B12的輕度認(rèn)知障礙患者的研究顯示，在進(jìn)行替代療法3個月后，84%患者在服用維生素B12后癥狀有明顯改善，78%患者簡易認(rèn)知狀態(tài)評價量表(MMSE)評分有改善[26]。因此，早期通過調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)或使用膳食補(bǔ)充劑可降低、減緩或預(yù)防認(rèn)知損害發(fā)展為癡呆。

焦慮、抑郁是最常見的心理疾病之一，目前全世界約有3.22億人患病。統(tǒng)計顯示，約27%因焦慮抑郁而住院的患者缺乏維生素B12[27]。缺乏維生素B12的人群具有更高的患焦慮抑郁的風(fēng)險[28]。在動物實驗中，緩慢補(bǔ)充維生素B12可降低焦慮抑郁風(fēng)險，并有助于逆轉(zhuǎn)早期生活壓力帶來的促焦慮抑郁效應(yīng)，而急性補(bǔ)充維生素B12可以逆轉(zhuǎn)Ntrk-2基因表達(dá)的應(yīng)激效應(yīng)，改善小鼠的焦慮抑郁樣行為[29-30]。而在臨床試驗中，很少能表明維生素B12可改善或治愈抑郁，一方面原因是在于治療時間過短，另一方面為試驗樣本過少。研究發(fā)現(xiàn)，維生素B12與強(qiáng)迫癥、自閉癥、精神分裂癥之間也存在關(guān)系[31]。維生素B12缺乏引起認(rèn)知情感障礙的可能機(jī)制如下：(1)蛋氨酸合成障礙，S-腺苷蛋氨酸減少，甲基化供體減少，導(dǎo)致單胺類神經(jīng)遞質(zhì)(多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素、5-羥色胺等)產(chǎn)生減少；(2)體內(nèi)累積的同型半胱氨酸及甲基丙二酸直接引起神經(jīng)細(xì)胞死亡、血管內(nèi)皮損傷；(3)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和血管內(nèi)皮生長因子減少，損傷性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-6、干擾素γ生成增加[32-33]。

4.4視神經(jīng)病變 維生素B12在正常眼功能的代謝反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。其缺乏可損害視神經(jīng)，導(dǎo)致對稱性、無痛和漸進(jìn)性視力下降。早期可無癥狀，但存在異常視覺誘發(fā)電位[34]。眼底檢查可見視盤水腫、毛細(xì)血管擴(kuò)張、視神經(jīng)萎縮及中央盲點。中央盲點是營養(yǎng)不良的一種視野特征[8]。CblC Ⅱ型的MMACHC基因突變導(dǎo)致膳食維生素B12不能轉(zhuǎn)化為甲基鈷胺和腺苷鈷胺兩種代謝活性形式，出現(xiàn)嚴(yán)重的視力喪失甚至失明[35]。另外，低血清維生素B12水平可誘發(fā)原發(fā)性Leber′s遺傳性視神經(jīng)病變患者更早發(fā)生視神經(jīng)病變，甚至早于維生素B12缺乏的其他臨床癥狀[36]。如果能及早診斷并早期治療，可以逆轉(zhuǎn)視力損害。

4.5色素沉著及其他 皮膚色素沉著也可能是維生素B12缺乏的典型特征及早期表現(xiàn)。AARON等[37]對63例患者皮膚、黏膜表現(xiàn)進(jìn)行觀察，其中舌炎(31%)、皮膚色素沉著(19%)、毛發(fā)變化(9%)、角口炎(8%)和白癜風(fēng)(3%)。色素沉著的特征為口腔黏膜及手足背部色素沉著，趾間關(guān)節(jié)及終末指骨處加重，偶見于手掌及腳掌的折痕處，少數(shù)可表現(xiàn)為全身性色素沉著[38]。幾乎所有的嬰兒震顫綜合征患兒均有皮膚色素沉著，但有色素沉著者，需排除原發(fā)性腎上腺功能不全。維生素B12缺乏引起色素沉著可能的機(jī)制：(1)維生素B12缺乏降低谷胱甘肽水平，削弱了對酪氨酸的抑制作用，從而刺激表皮黑色素細(xì)胞產(chǎn)生黑色素；(2)細(xì)胞內(nèi)酪氨酸水平過高會產(chǎn)生過量的多巴胺，導(dǎo)致黑色素分泌過多；(3)黑色素細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞之間的黑色素轉(zhuǎn)移缺陷，導(dǎo)致色素性失禁；(4)鈷胺缺乏時，血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)較弱[38-39]。

近年來的病例報道表明，維生素B12缺乏也可引起癲癇、發(fā)熱、呼吸困難、體位性低血壓、大小便功能障礙等[40-41]。

5 小 結(jié)

維生素B12是人體必需、不能自身合成、需從食物中獲取的重要營養(yǎng)物質(zhì)，吸收轉(zhuǎn)運過程復(fù)雜，缺乏的原因多樣，各個年齡階段均可出現(xiàn)維生素B12缺乏，不均衡的飲食結(jié)構(gòu)是最常見的病因。貧血和脊髓亞急性聯(lián)合變性是其典型的臨床表現(xiàn)，易被早診治，但不典型癥狀多樣，如不自主運動、認(rèn)知情感障礙、自主神經(jīng)功能障礙、癲癇、呼吸困難、發(fā)熱等，易被誤、漏診，而導(dǎo)致病情進(jìn)展及不可逆性損害。需要臨床醫(yī)師高度重視患者的飲食習(xí)慣、有無胃腸道疾病及用藥史等，以便能早期識別并治療，以減輕患者的疾苦。