朱志倫 田乃亮

(南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 南京 210006)

當前，幾乎所有指南均推薦急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者進行雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)，隨著新型強效抗血小板藥逐漸在臨床普及，ACS患者心血管缺血事件的發(fā)生率降低的同時，出血風險增加，故DAPT的時程及聯(lián)合用藥策略一直是爭議的熱點，而降階治療目前正成為ACS患者抗血小板藥治療新趨勢。降階治療就是通過降低抗血小板強度，在不增加血栓風險的基礎(chǔ)上，降低出血和其他藥物不良反應(yīng)發(fā)生率[1]?，F(xiàn)通過對國內(nèi)外近期研究進行分析，以進一步探討ACS患者抗血小板治療方案的優(yōu)化。

1 ACS雙聯(lián)抗血小板藥治療的現(xiàn)狀

1.1 環(huán)氧化酶1抑制劑

阿司匹林是標準DAPT方案必選藥物，研究證實它明顯降低心肌梗死或再梗死發(fā)生率。ACS患者推薦阿司匹林負荷劑量300 mg，迅速抑制血小板激活狀態(tài)，維持量75～100 mg/d，如無禁忌需長期維持。

1.2 P2Y12受體拮抗劑

P2Y12受體拮抗劑根據(jù)化學結(jié)構(gòu)分為噻吩吡啶類和非噻吩吡啶類藥物。噻吩吡啶類(氯吡格雷、普拉格雷)為前體藥物，與受體結(jié)合不可逆，而非噻吩吡啶類藥物(替格瑞洛、坎格雷洛)可直接起效，發(fā)揮可逆的抗血小板作用。目前P2Y12受體拮抗劑常聯(lián)合阿司匹林作為ACS患者的首選DAPT方案。

P2Y12受體拮抗劑中，氯吡格雷被最早用于DAPT，但氯吡格雷存在起效時間長、個體差異大和生物轉(zhuǎn)化率低等問題，影響其臨床應(yīng)用。

第三代噻吩吡啶類藥物普拉格雷的抗血小板作用強于氯吡格雷，且個體差異較小，目前在中國尚未上市[2]。TRITON-TIMI 38研究[3]入選13 608例中高危ACS患者，普拉格雷(負荷劑量60 mg+維持劑量10 mg)降低包括心血管死亡、非致死性心肌梗死及卒中的聯(lián)合終點事件19%。但普拉格雷出血并發(fā)癥更多，特別是對于體重<60 kg、年齡>75歲、有卒中史或短暫性缺血發(fā)作史以及有出血高風險的患者，普拉格雷應(yīng)避免使用。

替格瑞洛口服后30 min起效，血藥濃度1.3～2 h達峰，尤其適用于ACS特別是行急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)患者。PLATO試驗[4]在急性心肌梗死患者的治療中將替格瑞洛和氯吡格雷進行對比，觀察到第12個月，發(fā)現(xiàn)采用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛方案治療的患者缺血事件發(fā)生率更低(9.8%vs 11.7%，P<0.001)，全因死亡率更低(4.5%vs 5.9%，P<0.001)，而嚴重出血事件并未明顯增多(11.6%vs 11.2%，P=0.43)。故目前國際指南推薦阿司匹林聯(lián)合普拉格雷或替格瑞洛作為ACS患者首選DAPT方案，氯吡格雷則作為二線治療藥物。

然而越來越多的數(shù)據(jù)表明，東亞患者與西方患者的缺血和出血風險存在差異。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的抗血小板強度相對偏弱，但采用該方案治療的東亞患者與白人患者相比PCI后的缺血事件發(fā)生率相似甚至更低，而出血事件發(fā)生率更高[5]。PHILO研究選取801例東亞ACS患者，發(fā)現(xiàn)與氯吡格雷相比，替格瑞洛增加缺血風險(9.0%vs 6.3%，HR1.47，95%CI0.88～2.44)和出血風險(10.3%vs 6.8%，HR1.54，95%CI0.94～2.53)[6]。因此東亞ACS患者似乎更適合阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的初始DAPT方案。而對于穩(wěn)定性冠心病(stable coronary artery disease，SCAD)患者，歐洲和美國的指南[7]中已推薦阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷作為初始抗血小板治療。

2 抗血小板降階治療方案

近年來，第二代藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES)被廣泛應(yīng)用，支架內(nèi)皮化完成更早，支架內(nèi)血栓事件顯著減少。同時，快速、強效的普拉格雷和替格瑞洛也廣泛應(yīng)用于臨床，患者缺血事件減少，但出血事件明顯增加。在TRANSLATE-ACS研究[8]中，全球梗死相關(guān)動脈開通策略(GUSTO)出血分級重度或中度出血率普拉格雷組較氯吡格雷組升高30%；ACCOAST試驗中，獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會因發(fā)現(xiàn)普拉格雷與早期TIMI主要出血風險升高有關(guān)而提前中止試驗；既往有消化道出血或貧血病史的ACS患者，接受冠狀動脈血運重建后，在應(yīng)用強效抗血小板方案時，不良事件的發(fā)生率上升[9]。對ACS患者，找到缺血和出血的平衡點，探索適當?shù)目寡“褰惦A治療方案正成為當前的研究熱點，降階方法主要包括縮短DAPT時程，早期應(yīng)用P2Y12受體拮抗劑單藥治療和減少P2Y12受體拮抗劑劑量等。

2.1 縮短DAPT時程

DAPT的最佳療程一直是存在爭議的話題，目前歐洲及美國指南推薦ACS患者DAPT療程12個月，高出血風險患者可縮短至6個月；SCAD患者DAPT療程6個月，高出血風險患者可縮短至3個月[10-11]。為進一步減少缺血事件和出血并發(fā)癥，很多研究嘗試進一步縮短DAPT時程。

PRODIGY研究入選1 465例ACS和505例SCAD患者，隨機分為氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林DAPT 6個月和24個月兩組，結(jié)果顯示，無論是ACS(11.1%vs 11.7%，P=0.67)還是SCAD(7.5%vs 4.8%，P=0.21)，在全因死亡率、心肌梗死和腦血管事件方面兩組無統(tǒng)計學差異。但對于ACS患者，24個月DAPT組較6個月DAPT組增加75%出血事件(BARC2、3、5型出血)(7.1%vs 4.1%，P=0.015)，而在SCAD中出血風險更是增加5倍(8.2%vs 1.6%，P=0.002)[12-13]。該項試驗表明，ACS患者延長DAPT時間并未降低心血管風險，反而增加出血風險，而縮短DAPT療程至6個月則成為可能。ITALIC試驗入選2 031例植入第二代DES的患者，隨機分為24個月DAPT和6個月DAPT兩組，隨訪12個月。6個月DAPT組在全因死亡、心肌梗死、靶血管血運重建、卒中和主要出血的風險發(fā)生率方面不劣于24個月DAPT組(1.6%vs 1.5%，P=0.85)，該項研究同樣為縮短DAPT時程至6個月提供了依據(jù)和參考[14]。

為進一步證實ACS患者縮短DAPT時程至6個月的可行性，CREATE研究、I-LOVE-IT 2研究以及SMART-DATE研究將ACS患者6個月和標準12個月DAPT的優(yōu)劣性進行比較，所得到的結(jié)果接近一致，即兩組患者心血管事件或嚴重出血事件發(fā)生率無顯著差異，但SMART-DATE研究中，短期DAPT組6個月后的心肌梗死發(fā)生率偏高，可能與其相比CREATE及I-LOVE-IT 2研究入選了部分高危ACS患者有關(guān)[15-17]。DAPT-STEMI研究則選取急性ST段抬高心肌梗死患者進行6個月和12個月DAPT的隨機對照試驗，結(jié)果顯示兩種治療方案之間無顯著差異[18]。

日本STOPDAPT-2試驗更是將DAPT時程進一步縮短為1個月，該研究隨機抽取3 045例選用鈷鉻合金依維莫斯洗脫支架的患者，其中約40%為ACS患者，術(shù)后接受1個月的DAPT，隨后改為氯吡格雷單藥治療，與12個月的DAPT相比，1個月DAPT方案心血管事件和出血事件(心血管死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓、缺血性和出血性卒中、TIMI出血分級的主要出血和小出血)的復(fù)合發(fā)生率較低(2.4%vs 3.7%，P=0.04)[19]。綜上所述，在良好的二級預(yù)防(如強化降脂治療)、新一代DES(鈷鉻依維莫司洗脫支架)、優(yōu)化的PCI和血管內(nèi)成像技術(shù)等支持下，對于缺血中低?；颊撸煽s短DAPT療程至6個月，對于穩(wěn)定性冠心病患者，DAPT持續(xù)時間甚至可縮短至1個月，但高缺血風險的患者仍會從長期的DAPT獲益。

2.2 早期應(yīng)用P2Y12受體拮抗劑單藥治療

在DAPT結(jié)束后，接受PCI治療的冠心病患者需終身單藥抗血小板治療(single antiplatelet therapy，SAPT)。阿司匹林由于價格低廉且在世界各國廣泛使用，一直是SAPT的基本選擇。然而早在1996年CAPRIE研究就已發(fā)現(xiàn)，接受氯吡格雷單藥治療的患者在3年時缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡的年發(fā)生率低于阿司匹林單藥治療患者(5.32%vs 5.83%，P=0.04)，而出血發(fā)生率無明顯差異(氯吡格雷組胃腸道出血率更低)[20]。由于當時PCI尚未廣泛實施，二級預(yù)防措施尚未建立，納入的心肌梗死患者比例較低，使用的阿司匹林劑量為325 mg/d等原因，作為單藥治療氯吡格雷是否優(yōu)于阿司匹林需進一步證實。隨著抗栓作用更強的P2Y12受體拮抗劑的出現(xiàn)，以及對阿司匹林胃腸道損害認識的加深，對早期即開始單獨使用P2Y12受體拮抗劑抗血小板治療的研究開始增多。GLOBAL LEADERS研究[21]選取新一代DES植入冠心病患者共15 968例，隨機接受24個月的標準DAPT或1個月的DAPT和后續(xù)23個月的替格瑞洛單藥治療，結(jié)果顯示試驗組和對照組在2年內(nèi)(3.81%vs 4.37%，P=0.07)和1～2年之間(1.89%vs 1.95%，P=0.79)的主要終點(全因死亡和新發(fā)Q波心肌梗死)無顯著差異，提示早期替格瑞洛單藥治療不劣于標準DAPT。SMART-CHOICE研究[22]則發(fā)現(xiàn)，短期DAPT(1個月或3個月)后氯吡格雷單藥治療不劣于12個月標準治療。TWILIGHT研究[23]則發(fā)現(xiàn)，3個月DAPT后替格瑞洛單藥治療較12個月標準治療BARC2、3、5型出血事件發(fā)生率顯著降低，而缺血終點事件發(fā)生率無顯著差異。以上隨機對照試驗均提示DAPT后早期單用P2Y12受體拮抗劑治療對于DES植入患者是可行的。

2.3 減少P2Y12 受體拮抗劑劑量

缺血風險較高的患者需長程DAPT，但對于老年、腎功能不全或低體重等患者，其出血風險也較高，這種情況下可考慮通過降低P2Y12受體拮抗劑的用量來實現(xiàn)出血和缺血風險的平衡，早期臨床對低劑量25 mg或50 mg氯吡格雷進行實踐，隨著低劑量60 mg替格瑞洛的出現(xiàn)，其成為新的研究點。PEGASUS-TIMI 54研究[24]共納入21 162例心肌梗死后1～3年伴高危缺血因素患者。這些患者均需至少12個月的DAPT，DAPT選用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛方案，但有1/3患者服用的是低劑量60 mg替格瑞洛，另有1/3患者替格瑞洛以安慰劑替代。3年時，與安慰劑組相比，替格瑞洛組的主要療效終點(心血管死亡、心肌梗死或卒中)發(fā)生率較低，主要安全終點(TIMI大出血)發(fā)生率較高，且替格瑞洛低劑量60 mg與常規(guī)劑量90 mg作用相當。該結(jié)果提示，替格瑞洛低劑量(60 mg)治療既往心肌梗死且缺血高?；颊卟涣佑诔Ｒ?guī)劑量(90 mg)，且有望使更多患者獲益。

ELECTRA研究[25]入選52例急性心肌梗死后1個月的患者，隨機分為減量組(替格瑞洛60 mg，每日兩次)或標準劑量組(替格瑞洛90 mg，每日兩次)維持隨訪2周，第45天血管舒張劑刺激磷蛋白法檢測血小板聚集率，結(jié)果表明，急性心肌梗死患者1個月后低劑量替格瑞洛組與標準劑量組相比，血小板聚集率無差異，為進一步開展低劑量替格瑞洛早期應(yīng)用于ACS患者的臨床研究提供了可行性證據(jù)。

最新的韓國的一項隨機對照研究[26]則對低劑量普拉格雷早期應(yīng)用于ACS患者進行嘗試，共納入35家醫(yī)院2 338例接受PCI治療的ACS患者，隨機分配至標準治療組或降階治療組，標準治療組采用12個月的阿司匹林(100 mg)聯(lián)合普拉格雷(10 mg)方案，降階治療組則在1個月后將普拉格雷減量為5 mg，1年的觀察結(jié)果顯示，與標準治療組相比，降階治療組缺血風險未增加，而出血風險明顯降低，提示早期低劑量普拉格雷治療可能成為東亞ACS患者的又一種選擇。

3 風險評估

隨多種抗血小板降階治療方案的提出，DAPT策略制定趨于多元化，缺血和出血風險評估對于DAPT方案選擇有重要指導作用，為提高評估結(jié)果的客觀性和準確性，需一些風險評分和決策工具。目前風險評分主要包括PRECISE-DAPT、DAPT及PARIS評分。PRECISE-DAPT評分只預(yù)測出血風險，韓國的一項研究納入904例接受支架植入術(shù)的DAPT患者，證實了PRECISE-DAPT評分對1年出血的預(yù)測準確性[27]。DAPT及PARIS評分可用于評估缺血和出血風險，但對于其預(yù)測準確性仍存在爭議[28-30]。目前尚無前瞻性隨機對照試驗研究對風險預(yù)測模型指導抗血小板治療的準確性進行驗證。

除風險評分外，PCI復(fù)雜性也可作為制定DAPT策略的參考。指南認為支架植入術(shù)后缺血事件復(fù)發(fā)的高危因素包括：既往在充分抗血小板治療的情況下仍有支架內(nèi)血栓形成；僅剩最后1根未閉冠狀動脈的支架置入術(shù)；多支血管彌漫性病變(尤其是糖尿病患者)；慢性腎臟疾病；置入支架≥3枚；處理病變≥3處；分叉處置入2個支架；支架總長度>60 mm；慢性完全閉塞性病變[31]。其中分叉病變的雙支架治療對DAPT持續(xù)時間影響最大。

4 個體化治療

個體化治療是在抗血小板降階治療基礎(chǔ)上提出的更高要求。不同個體對P2Y12受體拮抗劑的反應(yīng)性差異很大，不論是血小板高反應(yīng)性還是低反應(yīng)性都會對預(yù)后產(chǎn)生不良影響，故有必要在傳統(tǒng)抗血小板方案基礎(chǔ)上進行個體化調(diào)整，使血小板反應(yīng)性位于合適的“治療窗口”內(nèi)。血小板功能檢測常用于指導個體化治療，主要包括光學比濁法、全血電阻抗法、血管舒張劑刺激磷蛋白磷酸化檢測、VerifyNow法以及血栓彈力圖。但目前檢測技術(shù)方面仍存在一定局限性[32]，且大規(guī)模臨床試驗如GRAVITAS、TRIGGER-PCI和ARCTIC研究均未能提供足夠證據(jù)支持基于血小板功能檢測的個體化抗血小板治療[33-34]，僅一些小樣本量的臨床研究如POBA SWITCH等提示血小板功能檢測指導下的抗血小板治療可能會減少心血管事件的發(fā)生[35]。

根據(jù)基因類型指導抗血小板治療是目前個體化治療的另一種方法。約1/3患者存在“氯吡格雷抵抗”，多個基因參與該現(xiàn)象發(fā)生，其中CYP2C19起核心作用，攜帶CYP2C19功能缺失等位基因的患者體內(nèi)氯吡格雷活化代謝率下降，缺血事件發(fā)生率上升[36-38]。TAILOR-PCI研究發(fā)現(xiàn)，基因型指導治療組(共2 652例患者)903例功能缺失等位基因受試者相比標準治療組(共2 650例患者)946例功能缺失等位基因受試者在DAPT 12個月時主要終點事件(包括心血管死亡、心肌梗死、卒中、支架內(nèi)血栓形成或復(fù)發(fā)性缺血)無統(tǒng)計學差異(HR0.66，P=0.056)，但不良事件減少約1/3，前3個月不良事件發(fā)生率下降尤其顯著，提示患者也許能從基因指導治療中獲益，故該研究的隨訪時間被延長至24個月以期獲得更多的信息[39]。

5 結(jié)語

目前ACS治療大多選用新一代藥物洗脫支架以及新型P2Y12受體拮抗劑，如采用標準的DAPT，可能導致更多患者合并出血事件，特別是東亞患者血栓風險低而出血風險高，臨床上往往需進行抗血小板降階治療。目前抗血小板降階治療策略并不完善，隨著更多研究的開展，必將出現(xiàn)更多優(yōu)化的治療策略。