周銳 趙飛飛 錢陽 余文靜 王大新，

(1.大連醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧 大連 116000； 2.揚(yáng)州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225000)

在亞州地區(qū)，急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是造成死亡的主要原因之一[1]。根據(jù)2018年中國心血管病報(bào)告[2]，中國城市和農(nóng)村居民冠心病死亡率繼續(xù)保持2012年以來的上升趨勢(shì)。對(duì)于ACS患者，標(biāo)準(zhǔn)的抗血栓治療方法是使用雙聯(lián)抗血小板治療。盡管抗血小板藥具有治療上的優(yōu)勢(shì)，但應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡其療效與潛在的并發(fā)癥的關(guān)系。替格瑞洛是一種經(jīng)胃腸道吸收，進(jìn)入人體不需要任何加工的P2Y12抑制劑，它能提供更快、更強(qiáng)和更穩(wěn)定的血小板抑制[3]。在大型的PLATO研究[4]中，替格瑞洛在降低血管死亡、心肌梗死或卒中的發(fā)生率方面優(yōu)于氯吡格雷，且不增加ACS患者的大出血發(fā)生。目前歐洲和美國的指南建議，對(duì)于ACS患者，無論是否行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)，替格瑞洛應(yīng)作為P2Y12抑制劑的首選。

但是既往研究表明，與白人相比，患有急性心肌梗死的亞洲人雙聯(lián)抗血小板治療出血風(fēng)險(xiǎn)更高[5-8]。由于PLATO研究人群中的亞洲亞群占全部患者的6%，因此將試驗(yàn)結(jié)果直接外推到許多亞洲國家的臨床實(shí)踐中可能需要謹(jǐn)慎對(duì)待。在PLATO研究(亞洲亞組)中大多是日本人，與氯吡格雷相比，替格瑞洛與較高的出血事件發(fā)生率有關(guān)[9]。因此，替格瑞洛對(duì)于整個(gè)東亞人群的有效性和安全性可能不能起到指導(dǎo)作用，更令人擔(dān)憂的是，替格瑞洛在此試驗(yàn)中增加主要出血事件的結(jié)果引起臨床醫(yī)師對(duì)于藥物的選擇可能產(chǎn)生偏差。一項(xiàng)薈萃分析[10]表明，替格瑞洛在不良心血管事件的發(fā)生率方面不再優(yōu)于氯吡格雷，并會(huì)增加大出血的概率。但是這項(xiàng)薈萃分析納入患者數(shù)較少，證據(jù)不充分，在此背景下，筆者進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析，比較替格瑞洛和氯吡格雷在東亞ACS患者中接受侵入性治療的安全性和有效性。

1 搜索數(shù)據(jù)庫和搜索策略

使用常用的在線檢索數(shù)據(jù)庫(Cochrane Library、Embase和Medline)檢索相關(guān)文獻(xiàn)，以“ticagrelor”或“AZD6140”“clopidogrel”或“R25990C”，和“acute coronary syndrome”或“myocardial infarction”為檢索詞。檢索時(shí)間為1995年1月—2020年7月。研究?jī)H限于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或觀察性研究。研究也通過搜索篩選的原始文章和相關(guān)綜述文章中引用的參考文獻(xiàn)來確定。還仔細(xì)搜索了相關(guān)心臟病學(xué)期刊的官方網(wǎng)站，以查閱相關(guān)的出版物。

對(duì)上述搜索的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行篩選，找到相關(guān)的出版物，首先將重要的文獻(xiàn)保存在一個(gè)特定的文件夾中，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行進(jìn)一步的審查。

2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

相關(guān)出版物的選擇是基于以下入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或觀察性研究，比較替格瑞洛(180 mg負(fù)荷量，此后每日兩次90 mg)和氯吡格雷(300～600 mg負(fù)荷劑量，此后每日75 mg)在ACS患者中的療效；(2)PCI術(shù)后替格瑞洛和氯吡格雷的對(duì)照；(3)在其臨床終點(diǎn)報(bào)告主要不良心血管事件(major adverse cardiac event，MACE)和出血結(jié)果；(4)中位隨訪時(shí)間≥6個(gè)月；(5)東亞患者研究，包括日本、韓國、中國和蒙古國患者，如果研究參與者的種族或國籍未在文章中明確描述，則根據(jù)研究國家和設(shè)施進(jìn)行推斷。

閱讀文獻(xiàn)后根據(jù)以下排除標(biāo)準(zhǔn)予以排除：(1)非英文文獻(xiàn)；(2)病例對(duì)照研究、評(píng)論文章或給編輯的信；(3)研究涉及未接受PCI的患者；(4)替格瑞洛和氯吡格雷對(duì)比，但未行PCI治療；(5)未報(bào)告筆者感興趣的MACE和出血結(jié)果；(6)重復(fù)研究；(7)涉及從氯吡格雷轉(zhuǎn)換到替格瑞洛或反之亦然。

3 數(shù)據(jù)提取、質(zhì)量評(píng)估和統(tǒng)計(jì)分析

兩位作者獨(dú)立審查了搜索的數(shù)據(jù)庫，并從相關(guān)的出版物中提取了數(shù)據(jù)。

從這些研究中提取了以下數(shù)據(jù)：分別接受替格瑞洛和氯吡格雷治療的受試者總數(shù)；基線特征和參與者的類型；替格瑞洛和氯吡格雷的負(fù)荷劑量及維持劑量；試驗(yàn)的方法質(zhì)量；所報(bào)道的MACE和出血結(jié)局及相應(yīng)的隨訪時(shí)間。

數(shù)據(jù)提取后，進(jìn)一步對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉核對(duì)。任何分歧都以協(xié)商一致的方式解決。這些試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量也根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。根據(jù)Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。根據(jù)評(píng)估結(jié)果，每個(gè)試驗(yàn)的評(píng)分范圍從A(偏倚風(fēng)險(xiǎn)最低)到E(偏倚風(fēng)險(xiǎn)最高)不等，見表1。

表1 研究的一般特點(diǎn)

該分析采用RevMan 5.3(最新版本)進(jìn)行，以RR和95%CI作為統(tǒng)計(jì)參數(shù)；異質(zhì)性是元分析中常見的特征，通過以下方法評(píng)估：(1)Q統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，P≤0.1認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；(2)I2統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，異質(zhì)性隨I2值的增加而增加。根據(jù)表明異質(zhì)性的I2值，采用固定(I2<50%)或隨機(jī)(I2>50%)效應(yīng)模型。另外，采用排除法進(jìn)行敏感性分析。

4 結(jié)論

4.1 搜索結(jié)果

搜索結(jié)果遵循PRISMA準(zhǔn)則。通過電子搜索，共有1 970份出版物。經(jīng)過對(duì)標(biāo)題和摘要的仔細(xì)評(píng)估，在剩余的43篇文章中，根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了進(jìn)一步的排除(在第二次審查之后)：(1)重復(fù)文獻(xiàn)(n=3)；(2)雜志信件(n=1)；(3)無詳細(xì)結(jié)論或筆者需要的結(jié)論(n=14)；(4)分組不一致(n=16)；(5)無東亞患者(n=2)；(6)根據(jù)CYP2C19基因選擇藥物(n=1)；(7)隨訪時(shí)間<6個(gè)月(n=1)；(8)薈萃分析(n=2)。如圖1所示。

圖1 篩選流程圖

4.2 研究的一般特點(diǎn)

共有30 366例參與者參與了這項(xiàng)直接分析，其中6 826例參與者接受替格瑞洛治療，23 540例參與者接受氯吡格雷治療?；颊叩怯浧趶?006—2017年。研究的一般特征列于表1。根據(jù)對(duì)試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量的評(píng)估，對(duì)每個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)分。所有試驗(yàn)人群接受替格瑞洛(180 mg)或氯吡格雷(300或600 mg)的負(fù)荷劑量治療。PCI術(shù)后，隨訪期間繼續(xù)使用阿司匹林和替格瑞洛(90 mg，每日兩次)或氯吡格雷(75 mg，每日一次)。

4.3 基線特征

參與者的基本特征列于表2。平均年齡60～80歲。男性參與者在兩組中都占主導(dǎo)地位。有高血壓、糖尿病、血脂異常和吸煙史等危險(xiǎn)因素的參與者百分比列于表2。根據(jù)基線特征，PCI術(shù)后接受替格瑞洛或氯吡格雷治療的參與者之間無顯著差異。

表2 參與者的基本特征

圖2～圖7顯示了報(bào)告主要療效終點(diǎn)(血管、心肌梗死或卒中引起的綜合死亡)、全因死亡、MACE、心肌梗死、缺血性卒中和大出血的95%CI的森林圖。基于筆者的研究結(jié)果，替格瑞洛主要療效終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)(定義為血管死因、心肌梗死或卒中的復(fù)合死亡)的數(shù)值較低，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR1.12，95%CI0.78～1.62，I2=55%，P=0.09)。全因死亡率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR1.37，95%CI0.89～2.11，I2=82%，P=0.16)；采用排除法去除Lee等[15]的結(jié)果(RR1.21，95%CI0.88～1.67，I2=48%，P=0.23)仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MACE、卒中和心肌梗死發(fā)生率顯著降低，替格瑞洛優(yōu)于氯吡格雷(RR1.38，95%CI1.05～1.80，I2=59%，P<0.02；RR1.46，95%CI1.16～1.85，I2=1%，P<0.02；RR1.15，95%CI1.01～1.31，I2=28%，P=0.03)。此外，與氯吡格雷相比，替格瑞洛主要出血事件無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR1.12，95%CI0.78～1.62，I2=54%，P=0.53；RR1.37，95%CI0.89～2.11，I2=82%，P=0.16)。

圖2 兩組患者主要療效終點(diǎn)發(fā)生率比較的meta分析森林圖

圖4 兩組患者M(jìn)ACE發(fā)生率比較的薈萃分析森林圖

圖5 兩組患者心肌梗死發(fā)生率比較的薈萃分析森林圖

圖6 兩組患者缺血性卒中發(fā)生率比較的薈萃分析森林圖

圖7 兩組患者大出血事件發(fā)生率比較的薈萃分析森林圖

5 討論

筆者對(duì)8項(xiàng)由21 510例東亞ACS患者組成的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛主要出血事件無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

盡管替格瑞洛治療ACS在全世界的使用越來越多，但關(guān)于替格瑞洛在東亞人群中的有效性和安全性的證據(jù)不足且相互矛盾[19-20]。在此背景下，這項(xiàng)薈萃分析為替格瑞洛在東亞患者中的有效性和安全性提供了有價(jià)值的見解。依據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)的結(jié)果顯示，急性心肌梗死患者PCI術(shù)后MACE和卒中顯著降低，替格瑞洛明顯優(yōu)于氯吡格雷。在PLATO、BRAC定義的大出血事件中，與氯吡格雷相比，替格瑞洛主要出血風(fēng)險(xiǎn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

依據(jù)筆者的分析顯示，替格瑞洛與氯吡格雷在ACS患者術(shù)后大出血風(fēng)險(xiǎn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在PLATO試驗(yàn)中替格瑞洛治療的所有出血(大出血或小出血)的發(fā)生率顯著高于氯吡格雷治療(16.1%和14.6%)。PLATO試驗(yàn)中東亞患者中日本人的比例較高。筆者納入的研究中，中國人和韓國人占比較大，且納入觀察性研究(觀察性研究納入了更多的高危和虛弱患者，他們通常被排除在前瞻性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)之外)。因?yàn)楣膊　⒓膊∧Ｊ胶瓦z傳背景的差異，與氯吡格雷相比，替格瑞洛對(duì)正常人群具有直接、有效、快速的P2Y12抑制作用，所以中國患者容易發(fā)生出血事件。一項(xiàng)觀察研究[21]報(bào)道，在急性心肌梗死患者中，替格瑞洛具有顯著好于氯吡格雷的抗缺血保護(hù)作用，兩種藥物均不增加大出血事件發(fā)生率。同時(shí)，一項(xiàng)關(guān)于中國老年人的試驗(yàn)[11]表明，與氯吡格雷相比，服用替格瑞洛的患者發(fā)生心肌梗死和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)更低，出血發(fā)生率也更低。因此，可能需要重新評(píng)估中國ACS人群服用替格瑞洛抗血小板治療相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)。事實(shí)上，東亞人群對(duì)許多藥物的反應(yīng)差異依然存在爭(zhēng)議。根據(jù)臨床試驗(yàn)和抗凝藥物的證據(jù)，日本和中國人群對(duì)抗凝治療的反應(yīng)可能不同[22-23]。此外，匹伐他汀對(duì)日本患者代謝狀況的有益作用在韓國或中國臺(tái)灣患者中都不能重現(xiàn)[24]。這些發(fā)現(xiàn)具有臨床意義，值得進(jìn)一步研究替格瑞洛在東亞患者中的安全性。

一項(xiàng)薈萃分析[25]表明，對(duì)于ACS患者的安全性和有效性，與標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷相比，低劑量替格瑞洛顯著降低MACE的發(fā)生率，且未增加主要出血事件。最近的OPTIMA試驗(yàn)(亞洲ACS患者的最佳抗血小板治療)發(fā)現(xiàn)，低劑量(60 mg)替格瑞洛與標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛在抑制血小板反應(yīng)性上具有相同的效果[26]。PEGASUS-TIMI試驗(yàn)[27]表明，兩個(gè)劑量的替格瑞洛(90 mg，每日兩次和60 mg，每日兩次)同樣減少缺血性事件。在對(duì)替格瑞洛進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)和藥物有效性的評(píng)估中，發(fā)現(xiàn)兩種劑量具有相似的血小板抑制特性。然而，目前需要更多的臨床試驗(yàn)來證實(shí)調(diào)整替格瑞洛的劑量對(duì)東亞ACS患者具有更好的安全性和相似的療效。

筆者的薈萃分析有幾個(gè)局限。首先，在納入東亞各國的研究數(shù)據(jù)中，日本患者數(shù)量較少。因此無法就替格瑞洛與氯吡格雷相比，在降低東亞患者心血管事件方面的療效得出明確的結(jié)論。第二，其中一項(xiàng)研究是對(duì)東亞患者進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)亞組分析，這可能是偏倚的一個(gè)來源。此外，筆者分析的另一項(xiàng)研究專門納入了年齡>75歲老年患者。雖然筆者的研究旨在研究替格瑞洛在東亞的凈臨床效益，但不能綜合凈臨床效益，因?yàn)橹挥袃身?xiàng)研究報(bào)道。第三，研究的文獻(xiàn)數(shù)目<10篇，未行漏斗圖制作，但根據(jù)Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，根據(jù)評(píng)估結(jié)果，每個(gè)試驗(yàn)的評(píng)分范圍從A(偏倚風(fēng)險(xiǎn)最低)到E(偏倚風(fēng)險(xiǎn)最高)不等。由于納入的研究數(shù)量有限，筆者不能排除發(fā)生偏倚的可能性。盡管存在這些局限性，筆者相信這項(xiàng)薈萃分析為替格瑞洛在東亞患者中的有效性和安全性提供了有價(jià)值的見解。