吳曉霞 任紅霞 靳園園 張 暉 劉文躍

膽道閉鎖是（biliary atresia，BA）是新生兒期及嬰兒期梗阻性黃疸的常見病因之一，以肝內(nèi)、肝外膽管進(jìn)行性炎癥和肝纖維化為特征，如不及時(shí)治療，一般會(huì)在2 歲內(nèi)死亡。 Kasai 手術(shù)即肝門－空腸吻合術(shù)，其作為BA 的首選治療方案，能改善部分肝外膽道梗阻患者的膽汁引流、延長(zhǎng)自體肝生存（native liver survival，NLS）時(shí)間，但仍有40%～50%患者Kasai 手術(shù)后2 年內(nèi)因肝硬化最終需行肝移植手術(shù)［1－3］。 而Kasai 手術(shù)后時(shí)間大于等于2 年且黃疸消退的患者可攜自體肝長(zhǎng)期生存［4，5］。 BA 患者Kasai 手術(shù)后NLS 時(shí)間不足2 年的危險(xiǎn)因素仍不明確，本研究回顧性分析124 例BA 患者Kasai 手術(shù)后的臨床及隨訪資料，分析影響Kasai 手術(shù)后2 年NLS率的危險(xiǎn)因素，為Kasai 手術(shù)后評(píng)估預(yù)后提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

材料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析2009 年1 月至2017 年6 月在山西省兒童醫(yī)院新生兒外科行Kasai 手術(shù)的BA 患者臨床及隨訪資料。 設(shè)定隨訪觀察起始時(shí)間為行Kasai手術(shù)日，截止時(shí)間為2019 年7 月31 日。 研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)： ①經(jīng)術(shù)中探查、膽道造影確診為BA 并行Kasai 手術(shù)的患者； ②手術(shù)由同一團(tuán)隊(duì)實(shí)施。 排除標(biāo)準(zhǔn)：圍手術(shù)期死亡病例、隨訪觀察期間因意外傷害死亡者。 收集BA 患者性別、手術(shù)年齡、NLS 時(shí)間、術(shù)后抗生素和激素使用方案、術(shù)后早期膽管炎和術(shù)后黃疸消退等情況。

二、相關(guān)定義

膽管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)其他部位感染的發(fā)熱（體溫超過38.5℃），大便顏色變淺，黃疸加重，感染指標(biāo)升高［6］。 早期膽管炎定義為Kasai 手術(shù)后4 周內(nèi)發(fā)生膽管炎。 NLS 時(shí)間定義為Kasai 手術(shù)日起至患者死亡或行肝移植手術(shù)日或2019 年7 月31 日。 死亡定義為隨訪觀察期間因BA 相關(guān)并發(fā)癥（如上消化道出血、肝衰竭、門靜脈高壓癥等）而死亡者。 隨訪觀察期間死亡、因BA 相關(guān)并發(fā)癥行肝移植和失訪者均歸入死亡組，其中失訪者NLS 時(shí)間定義為Kasai 手術(shù)日起至最后一次隨訪時(shí)間。 巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染定義為血CMV IgM 陽(yáng)性或CMV DNA 陽(yáng)性，二者結(jié)果不一致時(shí)以CMV DNA陽(yáng)性為準(zhǔn)。 術(shù)后黃疸消退定義為術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)患者血清總膽紅素水平低于20 μmol／L。

三、分組

根據(jù)術(shù)后NLS 時(shí)間是否＜2 年分為死亡組（n＝78）和生存組（n＝46）。 根據(jù)Davenport［7］BA 分類將BA 患者分為孤立型、CMV 相關(guān)型、合并畸形型及囊腫型。 根據(jù)手術(shù)日齡分為≤45 天組、45 ～90 天組和≥90 天組。 根據(jù)術(shù)后預(yù)防性應(yīng)用抗生素種類分為頭孢類組和碳青霉烯組；根據(jù)術(shù)后激素使用方案分為低劑量組（術(shù)后5 ～7 d 開始靜脈滴注甲基強(qiáng)的松龍20 mg／d，每3 d 減量至5 mg，每次減少5 mg，再予以口服甲潑尼龍1 mg·kg－1·d－1，連續(xù)使用8 ～12 周）和高劑量組（術(shù)后開始靜脈滴注甲基強(qiáng)的松龍10、8、6、5、4、3、2 mg·kg－1·d－1，共滴注7 d，再予口服甲潑尼龍1 mg·kg－1·d－1，連續(xù)使用8 ～12周）［7］；根據(jù)術(shù)后3 個(gè)月黃疸是否消退分為黃疸未消退組和黃疸消退組；根據(jù)術(shù)后1 個(gè)月內(nèi)是否發(fā)生膽管炎分為早期膽管炎組和無(wú)早期膽管炎組。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用IBM SPSS 22.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)的整理與分析。采用Kaplan-Meier 法計(jì)算不同分組的平均NLS 時(shí)間，繪制生存曲線并進(jìn)行Log-rank 檢驗(yàn)。 將Cox 回歸變量通過統(tǒng)計(jì)中篩選變量的方法逐個(gè)引入，對(duì)每一步擬合模型結(jié)果進(jìn)行檢驗(yàn)，篩選BA 患者Kasai 手術(shù)后影響2 年NLS 時(shí)間的危險(xiǎn)因素。 以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

本研究共納入125 例行Kasai 手術(shù)的BA 患者，剔除1 例圍手術(shù)期死亡者，最終納入124 例BA 患者。 2 年NLS 生存組46 例，死亡組78 例，其中失訪9 例，失訪率7.26%。 2 年NLS 率為37.10%，平均NLS 時(shí)間49.47（95%CI：39.25 ～59.69）個(gè)月，NLS時(shí)間總生存曲線見圖1。

一、NLS 時(shí)間的單因素分析結(jié)果

表1 顯示是否合并早期膽管炎及術(shù)后3 個(gè)月黃疸是否消退是影響B(tài)A 患者術(shù)后2 年NLS 的因素（P＜0.05）。 早期膽管炎組平均NLS 時(shí)間為69.17（95%CI：47.79 ～90.55）個(gè)月，2 年NLS 率53.3%，無(wú)早期膽管炎組平均NLS 時(shí)間為41.90（95%CI：30.94 ～52.87）個(gè)月，2 年NLS 率31.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖2。 術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)黃疸消退組平均NLS 時(shí)間為99.71（95%CI：81.78 ～117.65）個(gè)月，2 年NLS 率78.6%，術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)黃疸未消退組平均NLS 時(shí)間為29.31（95%CI：20.78 ～37.84）個(gè)月，2 年NLS 率25.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖3。

圖1 124 例BA 患者Kasai 手術(shù)后生存曲線 圖2 是否合并早期膽管炎BA 患者生存曲線 圖3 術(shù)后3 個(gè)月黃疸是否消退BA 患者生存曲線Fig.1 Survival curve of 124 BA cases after Kasai operation Fig.2 Survival curves of early cholangitis and non-early-cholangitis groups Fig.3 Survival curves of jaundice clearance and failure of jaundice clearance groups at Month 3 post-operation

表1 BA 患者Kasai 手術(shù)后2 年NLS 時(shí)間的單因素分析Table 1 Results of univariate survival analysis of NLS time

表2 NLS 時(shí)間小于2 年危險(xiǎn)因素Cox 模型分析結(jié)果Table 2 Results of risk factors of NLS time ＜2 years

二、NLS 時(shí)間的多因素Cox 回歸分析

多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果顯示，術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)黃疸未消退組患者NLS 時(shí)間小于2 年的風(fēng)險(xiǎn)是黃疸消退患者的5.65（95%CI：2.45 ～13.04）倍，見表2。 未發(fā)現(xiàn)早期膽管炎、手術(shù)年齡、抗生素方案、激素方案和CMV 感染與2 年NLS 時(shí)間有關(guān)。

討 論

在過去的60 年里，隨著Kasai 手術(shù)的廣泛應(yīng)用，BA 患者NLS 率和生存時(shí)間都得到了明顯改善。意大利學(xué)者報(bào)道BA 患者Kasai 手術(shù)后5 年、10 年、20 年和40 年NLS 率分別為41%、32%、17.8%和14.9%［8］，英國(guó)5 年、10 年NLS 率分別為46%和40%［9］，日本20 年NLS 達(dá)49%［10］。 而我國(guó)大陸地區(qū)Kasai 手術(shù)后長(zhǎng)期NLS 率不容樂觀，2 年NLS 率僅約50%［1，11］。 本組病例中2 年NLS 率僅為37.1%，分析原因： ①本研究中約7.26%失訪患者（并非全部死亡）歸于死亡組，降低了2 年NLS 率； ②在我省家長(zhǎng)對(duì)BA 的認(rèn)識(shí)程度低、依從性差，Kasai 手術(shù)后有很大一部分家長(zhǎng)對(duì)術(shù)后繁瑣的治療和高昂的醫(yī)療費(fèi)用望而卻步。

盡管Kasai 手術(shù)提高了BA 患者的NLS 率，但長(zhǎng)期預(yù)后卻難以預(yù)測(cè)。 研究報(bào)道與BA 患者Kasai手術(shù)后NLS 率和生存時(shí)間相關(guān)的因素有手術(shù)時(shí)年齡［12］、術(shù)后黃疸消退［12］、肝門部膽管直徑［13］、術(shù)后天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶與血小板比值（AST to platelet ratio index，APRi）［13］、膽管炎［14］、激素治療［15］、膽管反應(yīng)［16］及手術(shù)方式［17］等。 目前Kasai 手術(shù)后黃疸消退似乎是一個(gè)公認(rèn)的與預(yù)后相關(guān)的因素［5，11，18］。 成功的Kasai 手術(shù)后肝外膽道梗阻解除，膽汁淤積及匯管區(qū)炎癥減輕、膽流恢復(fù)，膽汁酸對(duì)膽管上皮細(xì)胞的損傷減輕，從而延緩肝纖維化進(jìn)程，提高BA 患者NLS 率［19］。 本研究結(jié)果同樣提示78.6%術(shù)后3個(gè)月內(nèi)黃疸消退患者NLS 時(shí)間≥2 年，而術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)黃疸未消退患者2 年NLS 率僅25%。 雖然術(shù)后3 個(gè)月黃疸未消退是2 年NLS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是術(shù)后血清膽紅素即使下降至正常參考值范圍，進(jìn)行性肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)亦會(huì)隨著術(shù)后膽紅素水平的變化而變化，術(shù)后膽紅素水平是BA 患者肝纖維化進(jìn)展的一個(gè)強(qiáng)有力的NLS 時(shí)間預(yù)測(cè)因子［20］。

膽管炎是Kasai 手術(shù)后最常見的并發(fā)癥，術(shù)后膽汁引流不暢或膽汁淤積增加了細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，可導(dǎo)致膽管炎的發(fā)生［21］。 膽管炎高發(fā)于Kasai 手術(shù)后1 ～2 年，可能導(dǎo)致進(jìn)行性肝硬化、門靜脈高壓、嚴(yán)重的胃食管出血和持續(xù)的膿毒癥。 而反復(fù)發(fā)作膽管炎者膽汁引流差，NLS 時(shí)間短，肝移植率高［14，20］。諸多研究者強(qiáng)調(diào)，為最大限度地提高Kasai 手術(shù)的成功率，加強(qiáng)早期膽管炎的防治顯得尤為重要［22］。盡管采取改良術(shù)式如延長(zhǎng)肝支腸管長(zhǎng)度、設(shè)計(jì)反流瓣等及術(shù)后大劑量的激素沖擊治療、預(yù)防性應(yīng)用抗生素等諸多措施來(lái)降低膽管炎的發(fā)生率，但膽管炎的發(fā)生率仍居高不下，且成年時(shí)期仍有20%發(fā)生膽管炎。 有文獻(xiàn)報(bào)道早期膽管炎與預(yù)后及晚發(fā)膽管炎并無(wú)相關(guān)性［21，23］。 本研究中早期膽管炎發(fā)生率為24. 19% （30／124），雖然早期膽管炎組的2 年NLS 率及生存曲線優(yōu)于術(shù)后無(wú)早期膽管炎的患者，但Cox 回歸分析提示早期膽管炎并不是影響NLS時(shí)間的危險(xiǎn)因素。 其可能的原因： ①早期膽管炎一般系術(shù)后住院期間發(fā)生，治療相對(duì)及時(shí)，避免了院外發(fā)生膽管炎時(shí)治療不及時(shí)而導(dǎo)致膽管炎癥進(jìn)行性加重、膽汁引流不暢、加重肝纖維化進(jìn)程； ②由于缺乏術(shù)后頻發(fā)膽管炎的數(shù)據(jù)，結(jié)果可能存在一定的偏倚。 本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)術(shù)后不同抗生素方案及激素方案之間自體肝生存率無(wú)明顯差別，提示術(shù)后使用抗生素和激素方案尚需進(jìn)一步多中心隨機(jī)對(duì)照研究以制定更規(guī)范化的治療方案。

本研究系回顧性研究，尚未分析Kasai 手術(shù)時(shí)肝纖維化程度及頻發(fā)膽管炎與預(yù)后的相關(guān)性，結(jié)果可能存在一定偏倚，僅為臨床評(píng)估Kasai 手術(shù)后患者的預(yù)后提供本中心的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，即術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)黃疸未消退是Kasai 手術(shù)后NLS 時(shí)間小于2 年的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 而術(shù)后黃疸消退預(yù)測(cè)NLS 時(shí)間的靈敏度和特異度尚需進(jìn)一步研究。