姜璟? 具釗汝 孫穎華 沈 楨 陳 功 鄭 珊

膽道閉鎖（biliary atresia，BA）是新生兒期嚴(yán)重的肝膽外科疾病，由于肝內(nèi)外膽管閉鎖，導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積，進(jìn)而肝臟出現(xiàn)進(jìn)行性損害致纖維化，若不及時(shí)診斷及治療，肝功能將會(huì)進(jìn)行性衰竭，最終導(dǎo)致患者死亡［1］。 膽道閉鎖常以梗阻性黃疸、陶土樣大便、進(jìn)行性肝脾腫大為特征，但是有些膽汁淤積性疾病，包括Alagille 綜合征、家族進(jìn)行性膽汁淤積等也常有類似的臨床表現(xiàn)，這為臨床診斷帶來了巨大的挑戰(zhàn)［2］。

剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE）是近年在二維超聲成像基礎(chǔ)上新發(fā)展的彈性成像技術(shù)，在進(jìn)行二維超聲成像的同時(shí)，它可通過測(cè)定剪切波在組織中的傳播速度，間接地測(cè)定其硬度值［3，4］。 與一維彈性成像（即Fibroscan）比較，SWE 受組織本身及受試者的影響較小，測(cè)量更快、更準(zhǔn)確，在兒童中的應(yīng)用更具優(yōu)勢(shì)［5，6］。 由于膽道閉鎖相較于其他膽汁淤積性疾病肝纖維化進(jìn)程更早、更快，故早期測(cè)定肝臟硬度值有望指導(dǎo)膽道閉鎖的診斷及治療，近年來已開展了相關(guān)研究。 本研究擬對(duì)近年來剪切波彈性成像診斷膽道閉鎖的相關(guān)研究做一Meta 分析，初步評(píng)估剪切波彈性成像在診斷膽道閉鎖中的價(jià)值。

材料與方法

一、檢索策略

檢索的英文數(shù)據(jù)庫包括Pubmed、Web of Science、Elsesvier、Embase；檢索的中文數(shù)據(jù)庫包括萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)、維普、中國知網(wǎng)。

英文檢索式：①英文檢索詞：“Supersonic Shear Wave Elastography” 、“Shear Wave Elastography”、“SWE”、“SSWE”、 “Elastography”、“Biliary Atresia”、“Extrahepatic”、“Atresia”、 “Extrahepatic Biliary”、 “Biliary Atresias”、 “Extrahepatic”、“Extrahepatic Biliary Atresia”、 “ Extrahepatic Biliary Atresias”、“Biliary”、“Familial Extrahepatic Biliary Atresia”、“Idiopathic Extrahepatic Biliary Atresia”。

中文檢索式：（主題：（彈性成像）*主題：（膽道閉鎖））

檢索文獻(xiàn)時(shí)限為數(shù)據(jù)庫建庫至2019 年11 月14 日，語言為英文或中文。

二、文獻(xiàn)篩選

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)： ①診斷性研究設(shè)計(jì)； ②研究對(duì)象為梗阻性黃疸患者，且符合梗阻性黃疸診斷標(biāo)準(zhǔn)； ③研究待測(cè)標(biāo)準(zhǔn)為剪切波彈性成像； ④膽道閉鎖診斷金標(biāo)準(zhǔn)為手術(shù)探查明確膽囊條索纖維化、術(shù)中膽道造影提示肝內(nèi)外膽管不顯影、術(shù)后病理檢查證實(shí)為膽道閉鎖；非膽道閉鎖診斷金標(biāo)準(zhǔn)為術(shù)中膽道造影提示肝內(nèi)外膽管通暢、肝活檢病理檢查提示為其他膽汁淤積性疾病、臨床保守治療隨訪黃疸消退； ⑤文獻(xiàn)中有靈敏度、特異度等觀察指標(biāo)，可提取四格表所需數(shù)據(jù)。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)： ①綜述、會(huì)議論文、學(xué)位論文、通訊、個(gè)案報(bào)道等； ②二次發(fā)表或者發(fā)表數(shù)據(jù)重復(fù)；③無法提取四格表數(shù)據(jù)。

三、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

由2 位評(píng)價(jià)員按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)、評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。 如遇意見不一致或難以判斷情況，則交由相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜覅f(xié)助裁定。 采用診斷性研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具QUADAS-2 量表，對(duì)納入的研究質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，按“是”、“否”、“不清楚”對(duì)各標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)計(jì)分。

四、數(shù)據(jù)收集與提取

由2 位研究者按預(yù)先設(shè)計(jì)的資料提取表格和資料，如遇數(shù)據(jù)缺失，則聯(lián)系通訊作者以盡可能獲取缺失數(shù)據(jù)，否則排除該研究。 提取的資料主要包括作者姓名、發(fā)表時(shí)間、研究國家、檢測(cè)方法、金標(biāo)準(zhǔn)、真陽性數(shù)、假陽性數(shù)、真陰性數(shù)、假陰性數(shù)等。 所有數(shù)據(jù)采用Excel 表格收集。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Stata14.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 對(duì)合并后數(shù)據(jù)采用合并受試者工作特征（summary receiver operating characteristic，SROC）曲線分析，計(jì)算曲線下面積（area under curve，AUC）、合并后的靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷比值比（diagnostic odds ratio，DOR），所有結(jié)果用95%CI表示。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn)及I2檢驗(yàn)，Q檢驗(yàn)結(jié)果中P＜0.1 認(rèn)為存在異質(zhì)性，I2＞50%認(rèn)為存在異質(zhì)性。發(fā)表偏倚的評(píng)估采用Deek's 法。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索及納入

通過檢索式，中英文數(shù)據(jù)庫共檢索相關(guān)文獻(xiàn)132 篇，其中英文97 篇，中文35 篇，嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選后，最終納入7 篇文獻(xiàn)，具體文獻(xiàn)篩選過程見圖1。

二、各研究基本特征及結(jié)果

按上述篩選過程，共納入7 篇文獻(xiàn)，包括英文3篇，中文4 篇，所有研究的SWE 測(cè)量均檢測(cè)5 次以上，檢測(cè)儀器稍有不同，檢測(cè)模式均為VTQ 模式，所用探頭包括L5、L9、L10、L11、L15 等。 膽道閉鎖診斷金標(biāo)準(zhǔn)為手術(shù)探查，非膽道閉鎖診斷金標(biāo)準(zhǔn)為膽道造影或臨床隨訪過程中黃疸緩解。 就研究結(jié)果而言，各研究的診斷截?cái)嘀稻煌\斷的靈敏度及特異度波動(dòng)范圍也較大。 各研究基本特征見表1。

三、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照QUADAS-2 診斷準(zhǔn)確性文獻(xiàn)評(píng)價(jià)量表對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。 大部分研究質(zhì)量一般，主要集中在以下兩個(gè)問題：第一，均未使用同一個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于膽道閉鎖組基本都采用術(shù)中探查及術(shù)后病理作為金標(biāo)準(zhǔn)，而對(duì)于非膽道閉鎖組，金標(biāo)準(zhǔn)包括術(shù)中探查、臨床觀察隨訪等；第二，對(duì)于待測(cè)標(biāo)準(zhǔn)與金標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行的間隔時(shí)間無明確的說明。 具體見表2。

表1 納入研究基本特征Table 1 Characteristics and results of the included studies

表2 QUADAS-2 量表文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Table 2 QUADAS-2 form for quality assessment

四、剪切波彈性成像診斷膽道閉鎖Meta 分析結(jié)果

將上述7 項(xiàng)研究數(shù)據(jù)納入Meta 分析，并做SROC 曲線擬合。 Meta 分析結(jié)果提示SWE 診斷膽道閉鎖的準(zhǔn)確性較高，合并后數(shù)據(jù)擬合SROC 曲線顯示曲線下面積（area under curve，AUC）為0. 90（95%CI：0.88 ～0.93），合并靈敏度為84%（95%CI：72%～92%），合并特異度為83%（95%CI：70%～91%），合并陽性似然比為4. 9（95%CI：2. 6 ～9.1），合并陰性似然比為0.2（95%CI：0.1 ～0.36），DOR 為25.9（95%CI：8.3 ～80.3）。 靈敏度及特異度波動(dòng)范圍均較大，且各研究間異質(zhì)性較大，I2分別為77.48%和81.12%，P＜0.05。 SROC 曲線未呈現(xiàn)“肩臂”狀，提示存在閾值效應(yīng)的可能性不大，見圖2 至圖5。

五、敏感性分析

去除3 篇質(zhì)量較低的文獻(xiàn)，Meta 分析結(jié)果仍然提示彈性成像診斷膽道閉鎖的準(zhǔn)確性較高，合并后數(shù)據(jù)擬合SROC 曲線提示AUC 為0. 87（95%CI：0.84 ～0.90），合并靈敏度為79%（95%CI：67%～87%），合并特異度為83%（95%CI：70%～91%）。靈敏度的I2為25.27%，提示異質(zhì)性不顯著；特異度的I2為99.48%，提示各研究間異質(zhì)性較大。

六、發(fā)表偏倚

對(duì)納入的研究進(jìn)行Deeks 發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，檢驗(yàn)結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝0.89，P＝0.41），提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小，漏斗圖見圖7。

圖2 SWE 診斷膽道閉鎖靈敏度及特異度森林圖 圖3 SWE 診斷膽道閉鎖陽性似然比及陰性似然比森林圖圖4 SWE 診斷膽道閉鎖診斷比值比森林圖 圖5 SWE 診斷膽道閉鎖SROC 曲線 圖6 亞組分析-SWE 診斷膽道閉鎖靈敏度及特異度森林圖 圖7 SWE 診斷膽道閉鎖發(fā)表偏倚漏斗圖Fig.2 Forest plot of sensitivity and specificity of SWE for diagnosing BA Fig.3 Forest plot of positive likelihood ratio and negative likelihood ratio of SWE Fig.4 Forest plot of odds ratio of SWE for diagnosing BA Fig.5 SROC analysis of SWE for diagnosing BA Fig.6 Subgroup analysis：forest plot of sensitivity and specificity of SWE for diagnosing BA Fig.7 Funnel plot according to Deeks for publication bias for diagnosing BA

討 論

彈性成像技術(shù)是近20 年來逐漸發(fā)展起來的一項(xiàng)新的超聲成像技術(shù)，可通過檢測(cè)剪切波在組織中的傳播速度，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為楊氏模量，定量測(cè)定組織硬度，臨床常用于肝臟的硬度測(cè)定［3，4］。 其最早應(yīng)用于臨床的技術(shù)為一維瞬時(shí)彈性成像技術(shù)（transient elastrography，TE），即Fibroscan，但其易受組織本身干擾，檢測(cè)過程中受試者的輕微活動(dòng)均會(huì)影響最終的檢測(cè)結(jié)果，因此在較難配合的兒童（尤其新生兒）中應(yīng)用存在一定局限性［5，7］。

近幾年隨著彈性成像技術(shù)的不斷發(fā)展進(jìn)步，二維實(shí)時(shí)剪切波彈性成像技術(shù)開始逐漸應(yīng)用于臨床，它可在常規(guī)二維超聲成像的基礎(chǔ)上選擇感興趣區(qū)域（region of interest，ROI），通過聲輻射力脈沖（acoustic radiation force impulse，ARFI）技術(shù)在組織內(nèi)部產(chǎn)生剪切波，隨后由同一個(gè)超聲探頭接收，測(cè)定剪切波的波及速度，是目前最新的彈性成像技術(shù)［4，8－10］。 諸多研究提示，TE 檢測(cè)結(jié)果與病理金標(biāo)準(zhǔn)肝纖維化分級(jí)有很好的相關(guān)性，是一種評(píng)估肝硬化程度的準(zhǔn)確的、無創(chuàng)的手段，在兒童及青少年中其診斷靈敏度也可達(dá)81 % （95%CI：71%～88%） ，特異度可達(dá)91%（95%CI：83%～96%）［11］。 此外，許多研究均指出膽道閉鎖患者的彈性硬度值與病理肝纖維化分級(jí)同樣具有很好的相關(guān)性［12－16］。

由于肝內(nèi)外膽管的梗阻造成肝內(nèi)膽汁淤積，與嬰兒肝炎綜合征等疾病相比，膽道閉鎖肝臟纖維化進(jìn)展速度較快，肝臟硬度值存在明顯差異，故術(shù)前測(cè)定肝臟硬度值可能有助于鑒別診斷［17］。 Wu等［18］應(yīng)用Fibroscan 技術(shù)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)彈性硬度值＞7.7 kPa 時(shí)，其診斷膽道閉鎖的靈敏度可達(dá)80%，特異度可達(dá)97%，ROC 曲線下面積為0.853，診斷比值比（odds ratio，OR）可達(dá)128。 可見，肝臟硬度測(cè)定的確有助于膽道閉鎖的診斷，SWE 作為目前最新的技術(shù)，其診斷膽道閉鎖的價(jià)值尚在探索當(dāng)中，目前相關(guān)的研究仍較少，對(duì)其價(jià)值尚無定論。

本薈萃分析共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)73 篇，按納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入數(shù)據(jù)分析的研究共7 項(xiàng)［19－26］。 結(jié)果提示，SWE 診斷膽道閉鎖擬合SROC 曲線下面積為0.90（95%CI：0.88 ～0.93），合并靈敏度為84%（95%CI：72%～92%），合并特異度為83%（95%CI：70%～91%），合并陽性似然比為4.9（95%CI：2.6 ～9.1），合并陰性似然比為0.2（95%CI：0.1 ～0.36），DOR 為25.9（95%CI：8.3 ～80.3）。

異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各研究間異質(zhì)性明顯，靈敏度及特異度的I2分別為77.48%和81.12%（P＜0.05），SROC 曲線未呈現(xiàn)“肩臂”狀，提示存在閾值效應(yīng)的可能性不大。 鑒于本Meta 分析納入文獻(xiàn)不足10 項(xiàng)，故未進(jìn)行Meta 回歸分析。 究其異質(zhì)性原因，從方法學(xué)角度分析，進(jìn)一步去除了三項(xiàng)質(zhì)量較差的研究后進(jìn)行敏感性分析，Meta 分析結(jié)果仍然提示SWE 診斷膽道閉鎖的準(zhǔn)確性較高，合并后數(shù)據(jù)擬合SROC 曲線提示曲線下面積為0. 87（95%CI：0.84 ～0.90），合并靈敏度為79%（95%CI：67%～87%），合并特異度為83%（95%CI：70%～91%）。靈敏度的I2為25.27%，提示異質(zhì)性不顯著；特異度的I2為99.48%，各研究間異質(zhì)性較大。 可見研究質(zhì)量對(duì)靈敏度影響較大，而對(duì)特異度影響較小。 從臨床角度而言，主要包括如下幾個(gè)部分：第一，各研究納入患者的年齡、性別等存在一定差異，而年齡本身是影響肝臟彈性硬度值的一項(xiàng)獨(dú)立因素，因此有必要對(duì)不同年齡進(jìn)行分組后分別分析，但由于現(xiàn)有的文獻(xiàn)中涉及年齡分組的研究非常少，且分組標(biāo)準(zhǔn)不一，難以提取數(shù)據(jù)合并分析，故本Meta 分析無法進(jìn)行不同年齡段的亞組分析，但是根據(jù)個(gè)別研究的結(jié)果，SWE 診斷膽道閉鎖的準(zhǔn)確性在年齡較大組中更高［23，25，27］；第二，各研究診斷的截?cái)嘀挡唤y(tǒng)一，所有研究的截?cái)嘀稻鶠楦髯訰OC 曲線分析的結(jié)果，因此診斷截?cái)嘀迪嗖钶^大，SROC 曲線雖未呈現(xiàn)“肩臂”狀，但個(gè)別研究仍可能有閾值效應(yīng)而存在異質(zhì)性；第三，各研究的彈性檢測(cè)方法不盡相同，基本均測(cè)量多次取平均值或中位數(shù)納入分析，有研究指出，測(cè)量5 次以上診斷的準(zhǔn)確性更高。 此外，由于SWE 尚為一項(xiàng)新技術(shù)，各公司設(shè)備均處于臨床試驗(yàn)階段，各中心使用的設(shè)備大多不一致，且檢測(cè)時(shí)使用的探頭及選取的測(cè)量部位、深度也并非完全一致，因此對(duì)最終的檢測(cè)數(shù)值會(huì)有一定影響，而何種方法更準(zhǔn)確也是未來需要研究的方向。

剪切波彈性成像技術(shù)在膽道閉鎖診斷方面的研究剛剛興起，多數(shù)為樣本量很小的病例對(duì)照研究，且質(zhì)量普遍不高，需按細(xì)則逐條分析，所有納入的研究對(duì)于膽道閉鎖及非膽道閉鎖診斷的金標(biāo)準(zhǔn)均不統(tǒng)一，大多數(shù)非膽道閉鎖依靠臨床隨訪最終明確診斷。 同時(shí)，除個(gè)別研究外，其他研究均未交待待測(cè)試驗(yàn)與金標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施的時(shí)間間隔，這些是既往研究中存在的較大缺陷。

根據(jù)各研究的結(jié)果及Meta 分析合并的結(jié)果，SWE 對(duì)診斷膽道閉鎖有一定的價(jià)值，其靈敏度及特異度在80%左右。 但是，Zhou 等［25］將SWE 的診斷效能與常規(guī)超聲上的典型征象進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)其并未優(yōu)于常規(guī)超聲的診斷效能，且將其與超聲結(jié)果聯(lián)合診斷，也無明顯的提升。 彈性成像本身即對(duì)組織硬度值的一種間接檢測(cè)方法，而術(shù)前早期肝纖維化程度也僅能間接預(yù)測(cè)膽道閉鎖患病的可能性，諸如家族性進(jìn)行性膽汁淤積癥、Alagille 綜合征等也可早期即有肝纖維化表現(xiàn)，而諸如肝門三角征及膽總管內(nèi)徑異常等確為膽道閉鎖的一些典型征象，因此超聲的準(zhǔn)確性可能優(yōu)于彈性成像［28］。 但是，超聲是一項(xiàng)主觀性較強(qiáng)的檢查，與檢查者的經(jīng)驗(yàn)密切相關(guān)，且剪切波彈性成像是在二維超聲基礎(chǔ)上對(duì)組織的硬度進(jìn)行定量測(cè)定，未來在做超聲檢查同時(shí)加測(cè)定量的彈性成像，將為膽道閉鎖診斷帶來新的思路。

除此之外，膽道閉鎖患者Kasai 手術(shù)后仍可能發(fā)生進(jìn)行性肝纖維化，故術(shù)后需密切隨訪，監(jiān)測(cè)其肝纖維化的進(jìn)展情況，以便及時(shí)采取必要的治療手段。 既往也有研究對(duì)膽道閉鎖術(shù)后長(zhǎng)期自體肝生存的患者進(jìn)行肝臟及脾臟的硬度檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其可預(yù)測(cè)消化道出血等不良事件的發(fā)生［12，29－35］。 SWE 是最新的評(píng)估肝臟纖維化程度的一項(xiàng)可靠的、無創(chuàng)的檢查方法，目前相關(guān)研究很少，在評(píng)估膽道閉鎖預(yù)后方面有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，SWE 對(duì)診斷膽道閉鎖確有一定價(jià)值，但目前仍缺乏高質(zhì)量的前瞻性臨床診斷試驗(yàn)，因此有必要進(jìn)行大樣本量的前瞻性研究，進(jìn)一步明確SWE 診斷膽道閉鎖的準(zhǔn)確性，同時(shí)進(jìn)一步統(tǒng)一、完善兒童剪切波彈性成像的檢測(cè)方法。