蔡寶松，張 雁，趙晨陽(yáng)，張彥匣，李海英，趙占偉

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是臨床上最常見(jiàn)的肺癌類(lèi)型，約占所有肺癌的80%且早期診斷難度大，多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)發(fā)展至晚期[1]。晚期NSCLC老年患者較多，不適合手術(shù)切除，臨床首選放化療聯(lián)合的治療措施[2]。但是對(duì)于老年晚期NSCLC患者而言，機(jī)體功能退化、無(wú)法耐受化療，部分患者只能通過(guò)放療來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞、延長(zhǎng)生存時(shí)間[3]。

近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)進(jìn)步，小分子靶向藥物表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)吉非替尼被用于晚期NSCLC的治療，該藥適用于酪氨酸激酶(EGFR)基因外顯子19、21突變的患者；吉非替尼能抑制EGFR介導(dǎo)的癌細(xì)胞生長(zhǎng)，并增加癌細(xì)胞對(duì)放療的敏感性，常與放療聯(lián)合用于晚期NSCLC，能夠起到協(xié)同治療作用[4-5]。本研究采用吉非替尼聯(lián)合三維適形放療治療老年晚期NSCLC患者，旨在觀察其近、遠(yuǎn)期療效及對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物的影響和安全性，以期為臨床治療該類(lèi)患者提供依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2013年5月—2014年11月在我院接受治療的局部晚期NSCLC患者79例為研究對(duì)象。①納入標(biāo)準(zhǔn)：符合NSCLC診斷[6]，經(jīng)氣管鏡下病理活檢或CT引導(dǎo)下穿刺病理證實(shí)為NSCLC；臨床分期為Ⅲ期[7]；具有手術(shù)切除禁忌證；年齡≥60歲、性別不限；無(wú)明顯心肝腎功能不全；預(yù)計(jì)生存期≥半年；臨床及隨訪(fǎng)資料完整。②排除標(biāo)準(zhǔn)：早期或合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NSCLC；一線(xiàn)接受手術(shù)切除的NSCLC患者；合并慢性阻塞性肺疾病、肺不張等并造成病灶測(cè)量困難者；年齡<60歲；對(duì)本研究使用藥物過(guò)敏者；預(yù)計(jì)生存期<6個(gè)月；臨床資料及隨訪(fǎng)資料欠缺者。男48例，女31例；年齡65～79(74.23±9.79)歲；病程2.12～4.80(3.26±0.56)個(gè)月；體重指數(shù)(BMI)17～24(20.19±2.47)kg/m2；病理類(lèi)型：鱗癌46例，腺癌33例；臨床分期：ⅢA期33例，ⅢB期46例。按治療方法不同分為觀察組42例和對(duì)照組37例。2組性別、年齡、病程、BMI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

表1 2組老年晚期NSCLC患者一般資料比較

1.2治療方法

1.2.1對(duì)照組給予三維適形放療：①患者仰臥于立體定向放療體架真空墊上,雙手相握置于頭頂,盡量抽出真空墊中空氣,封閉出氣孔,記錄患者位置參數(shù)。據(jù)胸部CT平掃片選定掃描參考點(diǎn)(通常選定病灶中心層面),以治療體位行定位CT掃描,層厚及間距均為5 mm,掃描范圍為整個(gè)胸腔。②將CT圖像數(shù)據(jù)傳送至Eclipse 11.0治療計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行體廓、靶區(qū)及重要器官勾畫(huà)和三維重建。影像所見(jiàn)腫瘤體積(GTV)包括原發(fā)病灶和縱隔內(nèi)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。肺部病變?cè)诜未吧瞎串?huà)GTV,縱隔病變?cè)诳v隔窗勾畫(huà)GTV。在GTV周邊外放8 mm作為臨床靶體積(CTV),包括原發(fā)灶、同側(cè)肺門(mén)和縱隔淋巴結(jié);由CTV外放10～15 mm為計(jì)劃靶區(qū)(PTV)。增大淋巴結(jié)與原發(fā)灶相隔較近者采用同一靶區(qū),相隔較遠(yuǎn)者增大淋巴結(jié)單設(shè)靶區(qū)。以PTV的中心靶區(qū)的部位及范圍在治療計(jì)劃系統(tǒng)上設(shè)計(jì)5個(gè)不同角度的共面或非共面不對(duì)稱(chēng)照射野,以90%～95%等劑量曲線(xiàn)覆蓋PTV。③計(jì)劃經(jīng)復(fù)位驗(yàn)證后在Saturne 42型直線(xiàn)加速器上經(jīng)多葉光柵實(shí)施3D-CRT,采用直線(xiàn)加速器能量為6 MV X線(xiàn)常規(guī)分割照射,每次2 Gy,每周5次,總治療劑量60～70 Gy[8]。

1.2.2觀察組給予三維適形放療聯(lián)合吉非替尼：三維適時(shí)放療方法及劑量同對(duì)照組；在放療過(guò)程中給予吉非替尼(阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140142)250 mg口服，1/d。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1近期療效[9]：于放療結(jié)束3個(gè)月后對(duì)2組進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。完全緩解為病灶完全消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，維持4周以上；部分緩解為基線(xiàn)病灶最大徑之和減少>30%，維持4周以上；疾病穩(wěn)定為基線(xiàn)病灶最大徑之和減少不足30%或增加不足20%；疾病進(jìn)展為有新病灶出現(xiàn)或基線(xiàn)病灶最大徑之和增加>20%。臨床總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

1.3.2遠(yuǎn)期療效：2組治療后均隨訪(fǎng)5年，觀察終點(diǎn)為隨訪(fǎng)5年時(shí)間截止日期或患者死亡日期。比較2組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)和總生存時(shí)間(OS)。從放療開(kāi)始至腫瘤第1次發(fā)生進(jìn)展的時(shí)間為PFS，從放療開(kāi)始至患者死亡的時(shí)間為OS。

1.3.3血清腫瘤標(biāo)志物：治療前1 d及放療結(jié)束1個(gè)月后(此時(shí)患者均無(wú)死亡)，采集2組空腹肘靜脈血5 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)含量，試劑盒購(gòu)自北京博奧生物有限公司。

1.3.4毒副反應(yīng)：觀察并記錄2組治療過(guò)程中有無(wú)惡心嘔吐、皮疹、白細(xì)胞減少、放射性肺炎等發(fā)生。

2 結(jié)果

2.1近期療效比較 觀察組近期總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組老年晚期NSCLC患者近期療效比較[例(%)]

2.2遠(yuǎn)期療效比較 與對(duì)照組比較，觀察組PFS、OS均明顯延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 2組老年晚期NSCLC患者PFS、OS比較月)

2.3血清腫瘤標(biāo)志物比較 2組治療前血清CEA、CYFRA21-1比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，2組治療后血清CEA、CYFRA21-1含量均顯著降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表4。

表4 2組老年晚期NSCLC患者血清CEA、CYFRA21-1含量比較

2.4毒副反應(yīng)比較 2組治療期間的毒副反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組老年晚期NSCLC患者治療毒副反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

老年晚期NSCLC多采用放化療[10-11]，但多數(shù)患者無(wú)法耐受化療，故多以三維適形放療為主，整體療效不理想[12-13]。吉非替尼是用于晚期NSCLC治療的EGFR-TKI藥物，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合細(xì)胞表面Mg2+-ATP結(jié)合位點(diǎn)來(lái)阻斷EGFR生物學(xué)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，使細(xì)胞生長(zhǎng)停滯；適用于EGFR基因外顯子19、21突變的NSCLC，具有高效、低毒的特點(diǎn)[14-15]。文獻(xiàn)報(bào)道，吉非替尼具有放射線(xiàn)增敏作用，可能機(jī)制如下[16]：①放射線(xiàn)阻斷細(xì)胞周期G2檢查點(diǎn)、吉非替尼阻斷細(xì)胞周期的G1檢查點(diǎn)，兩者聯(lián)用能在多個(gè)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)起到阻滯作用。②阻斷EGFR所介導(dǎo)的細(xì)胞修復(fù)作用，抑制細(xì)胞放療損傷后的自我修復(fù)、增強(qiáng)放療效果。③阻礙病灶內(nèi)新生血管的形成，不利于癌細(xì)胞生長(zhǎng)。文獻(xiàn)報(bào)道，老年晚期NSCLC采用吉非替尼聯(lián)合三維適形放療療效確切[17]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組近期總有效率高于對(duì)照組；提示吉非替尼聯(lián)合三維適形放療能夠較單用三維適形放療更為有效地縮小腫瘤體積、改進(jìn)近期療效；這與吉非替尼對(duì)癌細(xì)胞的直接殺傷作用及放射性增敏作用有關(guān)。在放化療及靶向藥物殺傷癌細(xì)胞的過(guò)程中，腫瘤病灶縮小是宏觀表現(xiàn)，腫瘤標(biāo)志物釋放變化則是分子水平的表現(xiàn)[18]。CEA、CYFRA21-1是NSCLC常用的腫瘤標(biāo)志物，本研究結(jié)果顯示，2組治療后血清CEA、CYFRA21-1含量均明顯降低，且觀察組低于對(duì)照組。提示吉非替尼聯(lián)合三維適形放療對(duì)老年晚期NSCLC癌細(xì)胞的殺傷作用強(qiáng)于單用三維適形放療。

腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移是影響NSCLC預(yù)后的重要因素，放化療及靶向藥物對(duì)癌細(xì)胞的殺傷能夠在縮小腫瘤病灶的基礎(chǔ)上延緩腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，進(jìn)而改善疾病的遠(yuǎn)期預(yù)后。本研究對(duì)2組均進(jìn)行了5年隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)內(nèi)容包括腫瘤進(jìn)展及腫瘤相關(guān)死亡，結(jié)果顯示觀察組PFS及OS均明顯長(zhǎng)于對(duì)照組。提示在三維適形放療的基礎(chǔ)上加用吉非替尼來(lái)治療老年晚期NSCLC的遠(yuǎn)期療效更為理想，患者生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)。本研究結(jié)果還顯示，2組治療期間毒副反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示在三維適形放療的基礎(chǔ)上加用吉非替尼并未增加治療期間的毒副反應(yīng)，安全性良好。

綜上所述，吉非替尼聯(lián)合三維適形放療治療老年晚期NSCLC能夠取得較單用三維適形放療更為優(yōu)越的近遠(yuǎn)期療效，有利于腫瘤標(biāo)志物的降低，且安全性良好。