趙麗娜，戴蕾，董武，何偉紅

多年來(lái)，國(guó)內(nèi)外一直在探索早期預(yù)測(cè)與預(yù)防子癇前期的理想手段，以降低子癇前期發(fā)生率，改善孕產(chǎn)婦分娩結(jié)局[1]。國(guó)外有學(xué)者提出了許多可用的預(yù)測(cè)模型或可以用于預(yù)測(cè)子癇前期發(fā)生的臨床指標(biāo)[2]。但這些模型及臨床指標(biāo)的使用有效性與適用性還需要行大樣本前瞻性的研究加以驗(yàn)證。胸腺活化調(diào)節(jié)趨化因子17(thymus and activation-regulated chemokine/CC chemokine ligand 17，CCL 17)參與了母體與胎兒之間特殊免疫微環(huán)境的形成，其數(shù)量與功能一旦改變會(huì)導(dǎo)致胎盤(pán)形成異常與胚胎植入，同時(shí)還易增加胎兒自然流產(chǎn)及發(fā)育異常風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。因此， CCL 17在重度子癇前期中的使用價(jià)值值得探究，但目前相關(guān)研究較少。本研究對(duì)比不同分娩結(jié)局早發(fā)型重度子癇前期孕產(chǎn)婦的CCL 17表達(dá)，旨在觀察CCL 17表達(dá)與產(chǎn)婦不良結(jié)局的關(guān)系，以指導(dǎo)臨床，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入對(duì)象

回顧性分析2015年2月至2019年4月烏魯木齊市第一人民醫(yī)院常規(guī)產(chǎn)檢并確診的重度子癇前期167例孕產(chǎn)婦(患病組)臨床資料，全部孕產(chǎn)婦均符合《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》中重度子癇前期相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。孕產(chǎn)婦檢出妊娠期高血壓疾病孕周20～34周，均為早發(fā)型，完成分娩的孕產(chǎn)婦均為單胎妊娠，孕期除妊娠期高血壓疾病外，未合并其他疾病。根據(jù)1∶1的樣本量選取方法選擇本院完成分娩的健康孕產(chǎn)婦167例作為健康對(duì)照組，該組孕產(chǎn)婦整個(gè)孕期未合并其他妊娠期并發(fā)癥，也無(wú)其他慢性病、器質(zhì)性疾病、血液系統(tǒng)疾病、臟器衰竭等情況，均健康、足月分娩、單胎妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性高血壓、同時(shí)合并妊娠期糖尿病、未足月分娩、多胎妊娠、合并其他妊娠期并發(fā)癥、合并意識(shí)障礙或心理疾患或精神疾病等可能無(wú)法配合研究、高齡產(chǎn)婦(年齡>35歲)。167例早發(fā)型重度子癇前期孕產(chǎn)婦年齡20～35歲，平均(27.41±3.21)歲；孕期體重增長(zhǎng)12～25 kg，平均(19.24±3.21)kg；分娩孕周31～34周，平均(32.50±0.50)周；其中90例初產(chǎn)婦，77例經(jīng)產(chǎn)婦。167例健康對(duì)照組孕產(chǎn)婦年齡20～35歲，平均(27.51±3.32)歲；孕期體重增長(zhǎng)10～27 kg，平均(19.21±3.41)kg；分娩孕周38～42周，平均(40.20±1.09)周；其中94例初產(chǎn)婦，73例經(jīng)產(chǎn)婦。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理相關(guān)規(guī)定，納入對(duì)象均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 診斷方法 參照標(biāo)準(zhǔn)，孕產(chǎn)婦檢出子癇前期時(shí)間為20～34周，出現(xiàn)下列任一不良情況均可以視作重度子癇前期：① 收縮壓/舒張壓≥160 mmHg/110 mmHg；② 蛋白尿≥2 g/24 h或隨機(jī)蛋白尿結(jié)果呈中等陽(yáng)性或強(qiáng)陽(yáng)性；③ 血清肌酐水平>1.2 mg/dL(排除患病前檢出血清肌酐水平升高的情況)；④ 血小板計(jì)數(shù)<100×109/L；⑤ 微血管病性溶血；⑥ 血清轉(zhuǎn)氨酶表達(dá)升高；⑦ 持續(xù)頭痛或其他視覺(jué)障礙或大腦功能障礙；⑧ 持續(xù)上腹部疼痛。

1.2.2 分組方法 根據(jù)孕產(chǎn)婦、胎兒與新生兒發(fā)生的不良結(jié)局將其分為不良結(jié)局組、結(jié)局良好組。不良結(jié)局包括：① 孕產(chǎn)婦不良結(jié)局：進(jìn)一步發(fā)展為子癇(子癇前期孕產(chǎn)婦發(fā)生無(wú)法用其他原因解釋的抽搐)、HELLP綜合征[6](血管內(nèi)溶血、肝酶升高、血小板計(jì)數(shù)減少)、胎盤(pán)早剝、腦出血、微血管病性溶血[7]、肝腎心肺衰竭、治療性引產(chǎn)、死亡等；② 胎兒不良結(jié)局：胎兒生長(zhǎng)受限、死胎、羊水過(guò)少等；③ 新生兒不良結(jié)局：新生兒窒息(具有面部或全身皮膚青紫、呼吸不規(guī)律或淺表等表現(xiàn)，且Apgar評(píng)分≤7分)、低出生體重(出生體重不足2 500 g)、新生兒死亡、死產(chǎn)等。孕產(chǎn)婦、胎兒、新生兒中某個(gè)個(gè)體發(fā)生上述不良結(jié)局則納入不良結(jié)局組，若孕產(chǎn)婦、胎兒或孕產(chǎn)婦、新生兒同時(shí)發(fā)生不良結(jié)局，記為1例。

1.2.3 治療方法 全部早發(fā)型重度子癇前期孕產(chǎn)婦治療方案一致，主要包括疾病評(píng)估監(jiān)測(cè)、完善各項(xiàng)主要檢查并給予胎兒監(jiān)護(hù)。告知孕產(chǎn)婦注意休息、盡量取側(cè)臥位，保證蛋白質(zhì)與熱量攝入充足，保證充足睡眠、必要時(shí)可給予地西泮睡前口服，給予孕產(chǎn)婦降壓治療，使用硫酸鎂預(yù)防子癇，若孕產(chǎn)婦出現(xiàn)嚴(yán)重液體丟失，可根據(jù)實(shí)際情況給予擴(kuò)容療法，適量合理使用鎮(zhèn)靜藥物，判斷分娩時(shí)機(jī)及分娩方式。產(chǎn)后仍需要繼續(xù)為產(chǎn)婦使用硫酸鎂預(yù)防產(chǎn)后子癇，持續(xù)監(jiān)測(cè)患者血壓等水平，酌情給予干預(yù)。

1.2.4 血清CCL 17濃度檢測(cè) 分別于孕20～27周(T 1)、28～34周(T 2)時(shí)間段內(nèi)檢測(cè)所有孕產(chǎn)婦的血清CCL 17濃度。晨起抽取孕產(chǎn)婦空腹外周靜脈血4 mL，離心處理后取血清，使用美國(guó)TSZ公司提供的酶聯(lián)免疫吸附試劑盒，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清CCL 17濃度，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 健康對(duì)照組與患病組不同時(shí)點(diǎn)的趨化因子17濃度比較

健康對(duì)照組孕期各時(shí)點(diǎn)的血清CCL 17濃度均高于患病組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表1。

2.2 不良結(jié)局發(fā)生情況

167例早發(fā)型重度子癇前期孕產(chǎn)婦中發(fā)生不良結(jié)局52例，發(fā)生率為31.14%。

2.3 不良結(jié)局組與結(jié)局良好組孕產(chǎn)婦一般資料比較

不良結(jié)局組與結(jié)局良好組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表2。

2.4 不良結(jié)局組與結(jié)局良好組不同時(shí)點(diǎn)血清趨化因子17濃度比較

不良結(jié)局組孕期各時(shí)點(diǎn)血清CCL 17濃度均低于結(jié)局良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表3。

2.5 血清趨化因子17濃度對(duì)早發(fā)型重度子癇前期孕產(chǎn)婦不良結(jié)局影響的Logistic回歸分析

將早發(fā)型重度子癇前期孕產(chǎn)婦是否發(fā)生不良結(jié)局作為因變量(1=發(fā)生，0=未發(fā)生)，將孕產(chǎn)婦孕期各時(shí)點(diǎn)的血清CCL 17濃度分別作為協(xié)變量，行Logistic回歸分析顯示，各時(shí)點(diǎn)血清CCL 17濃度低表達(dá)可能是早發(fā)型重度子癇前期不良結(jié)局的影響因素(OR>1，P<0.05)，且以T 1時(shí)點(diǎn)的影響較顯著,詳見(jiàn)表4。

2.6 受試者工作曲線檢驗(yàn)孕周各時(shí)點(diǎn)血清CCL 17濃度預(yù)測(cè)不良結(jié)局的價(jià)值

分別將各時(shí)點(diǎn)血清CCL 17濃度作為檢驗(yàn)變量，將早發(fā)型重度子癇前期孕產(chǎn)婦不良結(jié)局作為狀態(tài)變量，繪制ROC曲線得到T 1、T 2各時(shí)點(diǎn)血清CCL 17預(yù)測(cè)不良結(jié)局的AUC分別為0.943、0.927，均>0.9，預(yù)測(cè)價(jià)值高，且以T 1時(shí)點(diǎn)預(yù)測(cè)特異度、敏感度最理想。各時(shí)點(diǎn)對(duì)應(yīng)最佳截?cái)嘀?、特異度、靈敏度見(jiàn)表5。ROC曲線圖見(jiàn)圖1(見(jiàn)下頁(yè))。

表1 健康對(duì)照組與患病組不同時(shí)點(diǎn)CCL 17濃度比較

表2 不良結(jié)局組與結(jié)局良好組孕產(chǎn)婦一般資料比較例(%)]

表3 不良結(jié)局組與結(jié)局良好組不同時(shí)點(diǎn)血清趨化因子CCL 17濃度比較

表4 線性回歸檢驗(yàn)血清趨化因子CCL 17濃度對(duì)孕產(chǎn)婦不良結(jié)局影響的結(jié)果

表5 ROC曲線檢驗(yàn)孕周各時(shí)點(diǎn)血清CCL 17濃度預(yù)測(cè)孕產(chǎn)婦不良結(jié)局的價(jià)值

圖1 孕期各時(shí)點(diǎn)CCL 17濃度預(yù)測(cè)早發(fā)型重度子癇前期孕產(chǎn)婦不良結(jié)局的ROC曲線圖

3 討論

子癇前期的發(fā)病機(jī)制與胎盤(pán)血管生長(zhǎng)因子異常釋放、胎盤(pán)異常發(fā)育、全身大量炎性物質(zhì)產(chǎn)生等因素有關(guān)[8]。子癇前期一旦發(fā)生，早期干預(yù)與救治非常重要，這就要求臨床早期預(yù)測(cè)孕產(chǎn)婦可能存在的母嬰不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，并給予針對(duì)性干預(yù)，對(duì)減少母嬰不良結(jié)局的發(fā)生尤為關(guān)鍵[9]。

報(bào)道稱，對(duì)于妊娠期高血壓疾病，特別是子癇前期的孕產(chǎn)婦，可用于病情監(jiān)測(cè)的生化指標(biāo)有多項(xiàng)[10-11]。CCL是一類可以趨化細(xì)胞產(chǎn)生定向移動(dòng)的肽類物質(zhì)，其相對(duì)分子量為7 000～12 000，按照氨基酸的兩個(gè)保守半胱氨酸排列方式存在的差異，可將CCL分為4個(gè)亞型，包括CXC類α CCL、CC類β CCL、C類γ CCL及CX 3 C類δ CCL[12]。CCL 17是常見(jiàn)的趨化因子CC類β CCL家族成員，曾被認(rèn)為是Th 2細(xì)胞特異性CCL，可以將Th 2細(xì)胞由血循環(huán)外周募集到炎癥部位，參加局部炎癥反應(yīng)的發(fā)生與發(fā)展[13]。Jakiela等[14]在研究中發(fā)現(xiàn)，CCL 17同時(shí)可以趨化Th 17細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，增加局部病變免疫調(diào)節(jié)的復(fù)雜程度。CCL 17可以與其對(duì)應(yīng)的CCL受體結(jié)合，這一結(jié)合過(guò)程是實(shí)現(xiàn)細(xì)胞趨化作用的基礎(chǔ)環(huán)節(jié)，CCL 17在與其對(duì)應(yīng)的CCL受體相結(jié)合后，會(huì)導(dǎo)致分子構(gòu)象改變，對(duì)偶聯(lián)G蛋白產(chǎn)生激活作用，進(jìn)而導(dǎo)致磷脂酶C的激活，造成大量的胞外鈣離子內(nèi)流與細(xì)胞儲(chǔ)存的鈣離子釋放，最終造成胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度升高與蛋白激酶C的活化，從而誘發(fā)靶細(xì)胞反應(yīng)[15]。CCL 17與其對(duì)應(yīng)的CCL受體結(jié)合后參加了白細(xì)胞遷移、炎癥調(diào)節(jié)與免疫細(xì)胞分化，故在母-胎免疫耐受中也有著積極的調(diào)節(jié)作用[16]。研究發(fā)現(xiàn)，CCL 17與其對(duì)應(yīng)受體之間的相互作用，在免疫細(xì)胞募集、蛻膜化、滋養(yǎng)層細(xì)胞侵入及血管重鑄等環(huán)節(jié)中，起到了建立與維持局部免疫耐受的關(guān)鍵作用，是確保母-胎之間血管交通及物質(zhì)交換的關(guān)鍵所在，當(dāng)CCL 17與其對(duì)應(yīng)CCL受體之間的關(guān)系平衡可保證妊娠的進(jìn)行，反之這種CCL及其受體間平衡異常，會(huì)引起局部免疫耐受狀態(tài)失衡，導(dǎo)致胎盤(pán)或胚胎發(fā)育障礙，從而增加不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。但少有研究分析血清CCL 17濃度與早發(fā)型子癇前期孕婦不良結(jié)局的關(guān)系，較多研究分析該指標(biāo)在不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的表達(dá)[18]。

既往臨床報(bào)道對(duì)早發(fā)型子癇前期孕婦發(fā)生不良妊娠結(jié)局與外周血標(biāo)志物的相關(guān)性進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，早發(fā)型子癇前期孕婦不良結(jié)局與血清胱抑素過(guò)表達(dá)、肌酐濃度過(guò)高、血尿酸濃度過(guò)高等有關(guān)[19-20]。但這些研究并未對(duì)各外周血標(biāo)志物預(yù)測(cè)早發(fā)型子癇前期孕婦發(fā)生不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值進(jìn)行分析，各標(biāo)志物的風(fēng)險(xiǎn)取值范圍也未能明確，具體的價(jià)值未突出，對(duì)臨床的指導(dǎo)意義較差；加之血清胱抑素、肌酐、血尿酸等指標(biāo)均為常規(guī)檢測(cè)內(nèi)容，患者基礎(chǔ)疾病易對(duì)檢測(cè)結(jié)果產(chǎn)生干擾，結(jié)果的準(zhǔn)確性可能受到影響，研究的可靠性不高。而CCL 17是主要的免疫性指標(biāo)，可以維持并調(diào)節(jié)個(gè)體免疫耐受，且不易受患者合并基礎(chǔ)疾病等因素影響，檢測(cè)結(jié)果更為準(zhǔn)確。本研究結(jié)合CCL 17在妊娠過(guò)程中的作用與機(jī)制，回顧分析醫(yī)院早發(fā)型重度子癇前期孕產(chǎn)婦資料，根據(jù)母嬰不良結(jié)局分組，比較各組的CCL 17濃度，結(jié)果顯示，健康對(duì)照組CCL 17濃度均高于患病組，且以不良結(jié)局組最低，該結(jié)果初步表明血清CCL 17濃度可能與早發(fā)型重度子癇前期孕產(chǎn)婦不良結(jié)局有關(guān)；進(jìn)一步將不良結(jié)局作為狀態(tài)變量，孕期各時(shí)點(diǎn)血清CCL 17濃度作為檢驗(yàn)變量，繪制ROC曲線結(jié)果顯示，各時(shí)點(diǎn)血清CCL 17濃度預(yù)測(cè)早發(fā)型重度子癇前期不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的AUC分別為0.943、0.927，均>0.9，均有較高預(yù)測(cè)價(jià)值，尤其T 1時(shí)點(diǎn)，即孕20～27周檢查預(yù)測(cè)價(jià)值更好，提示對(duì)于存在子癇前期患病風(fēng)險(xiǎn)的孕產(chǎn)婦，早期檢測(cè)其血清CCL 17濃度，預(yù)測(cè)孕產(chǎn)婦不良結(jié)局價(jià)值高。因本次研究屬于回顧分析類，加之國(guó)內(nèi)外相關(guān)的報(bào)道不多見(jiàn)，結(jié)果的真實(shí)性與準(zhǔn)確性無(wú)較多循證依據(jù)可支持，關(guān)于該結(jié)果是否符合臨床實(shí)際還需要繼續(xù)進(jìn)行前瞻性、大樣本、長(zhǎng)時(shí)間的研究加以驗(yàn)證。

綜上所述，血清CCL 17濃度與早發(fā)型重度子癇前期孕產(chǎn)婦母嬰結(jié)局密切相關(guān)，其濃度異常改變可能預(yù)示著不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，可考慮將該指標(biāo)用于子癇前期乃至整個(gè)妊娠期高血壓疾病孕產(chǎn)婦不良結(jié)局的預(yù)測(cè)，這對(duì)提高早期預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度、制定早期干預(yù)計(jì)劃、減少不良結(jié)局發(fā)生意義重大。