齊猛，王寧，程瑋濤，蔣麗丹，陳文勁，曲鑫，徐躍嶠

缺血預適應（ischemic preconditioning，IPC）于1986年由Murry等[1]率先提出，指預先給予一個器官非致死性的、短暫輕度缺血處理后，會對以后致死性的缺血產生耐受。Przyklenk等[2]于1993年提出了遠隔器官缺血預適應的概念，即一個器官的短暫缺血會誘導另一個器官的缺血適應。近年臨床及基礎研究發(fā)現(xiàn)，遠隔缺血預適應（remote ischemic preconditioning，RIPC）對包括腦和心臟在內的缺血性卒中具有保護作用，已成為當前卒中治療中的研究熱點之一[3,4]。本研究擬探討遠隔缺血適應（remote ischemic conditioning，RIC）對動脈瘤性蛛網膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）患者腦血流的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究通過首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院倫理委員會審核批準。前瞻性設計納入2017年11月至2018年5月首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經外科重癥監(jiān)護病房連續(xù)收治入院的aSAH患者24例，其中男9例，女15例；年齡36～73歲，平均（55.5±9.0）歲。

納入標準：①年齡18～75歲；②腦血管造影證實動脈瘤，Hess-Hunt分級≤IV級；③在發(fā)病48 h內入院，通過栓塞和（或）夾閉治療了責任動脈瘤；④納入時間在發(fā)病72 h內；⑤本人或法定代理人同意參加本研究。

排除標準：①發(fā)病48 h以后入院；②未針對破裂的動脈瘤進行治療或無法治療；③治療動脈瘤需要放置支架；④伴有嚴重心血管疾患、肢體血管閉塞性疾病及其他無法耐受治療的疾病或狀況；⑤既往有腦梗死或術后24 h內CT顯示腦梗死。

1.2 方法

所有RIC干預均在患者常規(guī)治療的基礎上進行。在aSAH后72 h內接受動脈瘤夾閉和栓塞治療，術后7 d內進行RIC干預5次。具體方法：血壓袖帶加壓，予以肢體180 mmHg壓力（若患者收縮壓＞180 mmHg，則加壓為患者收縮壓以上20 mmHg）；每周期包括加壓充氣（直至遠端動脈搏動消失）5 min，放氣再灌注5 min[5]；每次干預5個周期。干預期間常規(guī)監(jiān)測患者血壓、心率、呼吸變化。對于意識清楚患者進行疼痛視覺模擬評分，如患者不能耐受，則終止干預，患者退出本研究。

在RIC干預前、后采用經顱超聲多普勒（transcranial doppler，TCD）評估腦血流，包括前循環(huán)：雙側大腦前動脈（anterior cerebral artery，ACA）、雙側大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）、同側MCA/頸內動脈（internal carotid artery，ICA）終末段血流速度比值（ratio）；后循環(huán)：雙側大腦后動脈（posterior cerebral artery，PCA）、雙側椎動脈顱內段（vertebral artery，VA）、基底動脈（basilar artery，BA）。RIC干預結束后復查頭顱CT或MRI，判斷有無新發(fā)梗死。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據處理與分析，符合正態(tài)分布以及方差齊性的計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本均數(shù)t檢驗；計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

RIC干預后，患者前循環(huán)血流R-MCA、L-ACA及R-ratio較干預前升高（均P＜0.05），升高幅度均＜20%，其余參數(shù)差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。RIC干預后，患者后循環(huán)血流L-VA及BA較干預前升高（均P＜0.05），升高幅度均＜20%，其余參數(shù)差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表2。RIC干預結束后，CT或MRI均未發(fā)現(xiàn)新發(fā)腦梗死。

表1 RIC干預對aSAH患者前循環(huán)腦血流的影響（cm/s,±s）

表1 RIC干預對aSAH患者前循環(huán)腦血流的影響（cm/s,±s）

注：“L”：左；“R”：右

?

表2 RIC干預對aSAH患者后循環(huán)腦血流的影響（cm/s,±s）

表2 RIC干預對aSAH患者后循環(huán)腦血流的影響（cm/s,±s）

注：“L”：左；“R”：右

?

3 討論

有研究提示，RIPC對遠隔組織器官的保護作用可能涉及介質-受體-基因表達等多個環(huán)節(jié)及多種機制[6]。近年研究證實，RIPC對多個靶器官包括心臟、肺、腎臟等具有保護作用[7-11]，而且其神經保護作用可見于缺血性腦損傷及缺血性脊髓損傷，為腦與脊髓的缺血性損傷提供了一種潛在的治療方式[12]。對重度頸動脈粥樣硬化性狹窄患者在行頸動脈支架置入術前給予RIPC治療[13]，可通過改善機體炎性反應降低術后相關栓塞發(fā)生率。對于顱內動脈粥樣硬化患者，使用血壓計加壓行短暫重復雙上肢缺血，可以改善腦灌注，減少卒中復發(fā)[14]。

RIPC在出血性腦血管病中的研究尚不多，尤其針對SAH的研究，需要深入探索。aSAH在所有卒中類型中占比較低（＜5%）[15]，但因40～60歲為發(fā)病高峰，發(fā)病年齡相對較輕,病情一般較其他類型卒中更嚴重，是神經外科臨床和基礎研究的熱點之一。隨著顯微神經外科手術技術、介入治療技術及材料和影像診斷技術的進步，aSAH的病死率在過去20年內顯著下降并在近年仍呈下降趨勢[16,17]，但約2/3的患者遺留神經功能缺損。早期腦損傷、SAH后繼發(fā)的腦血管痙攣、腦血管自動調節(jié)功能損傷、微血栓等多種因素造成的遲發(fā)性腦缺血損傷都是影響預后的重要因素。約30%的aSAH患者出現(xiàn)缺血性卒中癥狀，15%～20%的患者發(fā)生致殘性的腦梗死[18,19]。aSAH后腦血管痙攣、早期腦損傷及遲發(fā)性腦缺血的作用越來越受到重視并開展了相關研究[20,21]。而在SAH后缺血性腦損傷發(fā)生前RIPC有治療的窗口期。有研究顯示，既往存在缺血性腦血管病的“自然IPC”患者，腦血管痙攣發(fā)生率下降。IPC可以對急性缺血性腦損傷發(fā)揮保護作用[22]。

RIC干預對患者的安全性，在不同疾病中需要進行全面評估。本研究對aSAH患者進行TCD評估腦血流，并以CT或MRI評估有無新發(fā)梗死，以評估該干預的安全性。在安全性得以保證的前提下，有利于進一步開展對該干預的有效性評估，以及該干預措施在臨床中的推廣應用。

Gonzalez等[23]于2013年針對4例aSAH患者進行RIPC的干預研究發(fā)現(xiàn)，在aSAH后2～12 d內，非連續(xù)地進行3～4次RIPC干預，每次4個周期，每周期包括5 min加壓充氣至收縮壓之上30 mmHg，直至TCD確認遠端足背動脈搏動消失，5 min放氣再灌注，每次干預前后120 min進行ICP及TCD持續(xù)監(jiān)測。結果顯示患者顱內壓在干預時可增高，與意識清楚患者疼痛和其他生命體征無關；RIPC干預后，早期MCA下降（P=0.039），提示腦血管擴張，但持續(xù)時間不長，在干預后24～48 h無特異性的變化趨勢。本研究結果雖然提示部分區(qū)域腦血流在干預后有變化，但變化幅度均＜20%，且無明顯特異性。aSAH患者在出血后5～7 d是腦血管痙攣的高峰期，本身腦血流速度即可能出現(xiàn)升高，因本研究缺乏對照組，因此部分血管腦血流的變化是否與RIC有關，仍有待商榷和進一步研究。此外，干預后頭顱CT或MRI復查，均未見明確新發(fā)腦梗死，說明RIC的應用并未發(fā)現(xiàn)腦缺血的表現(xiàn)，但是否能預防aSAH相關腦梗死的發(fā)生，也需增加對照組進行下一步研究和探討。

RIC在aSAH中的應用研究較缺血性腦血管病起步晚，研究仍然不夠深入[24,25]。我們在前期研究中，初步驗證了RIC對aSAH患者凝血功能影響的安全性[5]，本研究則進一步驗證了經TCD及CT或MRI評估的RIC干預對aSAH腦血流影響的安全性。但因較嚴格的納入和排除標準，符合入組標準的病例數(shù)偏少，因此未設置對照組進行觀察對比。后續(xù)需設立對照組進行進一步研究，并對該干預措施的有效性進行評估，以期有更多的證據來證明RIC干預在動脈瘤性SAH中的應用前景。