李德福，祝婷婷，龐穎△

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）是一種進(jìn)行性系統(tǒng)性自身免疫性疾病，其發(fā)病率僅次于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎［1］。該疾病以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為特征，多伴有口干、眼干及角結(jié)膜炎等癥狀，可累及全身各個(gè)器官及系統(tǒng)［2］，主要靶器官是外分泌腺體（如唾液腺等）。肺部是常見(jiàn)腺外受累器官，10%～20%的pSS 患者可發(fā)展為肺部疾?。?］。其相關(guān)肺部疾病表現(xiàn)多樣，主要包括間質(zhì)性肺疾病、氣道疾病、淋巴增生性疾?。?］。pSS 相關(guān)肺囊性病變（cystic lung disease，CLD）發(fā)生率較高［5］，且多不可逆，嚴(yán)重者可造成患者肺功能損害。目前對(duì)于pSS患者肺囊性病變的CT特點(diǎn)所知甚少，單純針對(duì)pSS肺囊性變的危險(xiǎn)因素研究也較少。本研究旨在評(píng)估pSS相關(guān)CLD 的胸部CT 特點(diǎn)及臨床危險(xiǎn)因素，為早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、降低患者肺部受損風(fēng)險(xiǎn)提供更多的參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕免疫科與呼吸內(nèi)科2012年1月1日—2019年12月30日住院的干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）患者1 228 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2002年國(guó)際SS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)［6］或2016年美歐共識(shí)小組（AECG）的SS 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)［7］。（2）胸部CT 檢查患者肺部均有異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性干燥綜合征（secondary Sj?gren's syndrome，sSS）患者，如繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、皮肌炎等。（2）已有其他原因的肺部疾病患者，如肺部腫瘤、感染、慢性阻塞性肺疾病等。（3）未行胸部CT檢查或胸部CT檢查未見(jiàn)異常。最終共納入pSS相關(guān)胸部CT 異?；颊?81 例，其中女155 例（85.64%），男26 例（14.36%），年齡16～81 歲，平均（52.19±11.70）歲，病程1～480個(gè)月，中位病程36（12，84）個(gè)月。根據(jù)肺部有無(wú)囊性病變，將患者分為有囊性變組51 例（28.18%）和無(wú)囊性變組130 例（71.82%）。

1.2 一般資料 所有pSS 患者的臨床資料均從住院時(shí)電子病歷中獲取，包括性別、年齡、病程、主要癥狀和體征；實(shí)驗(yàn)室檢查：C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、抗核抗體（ANA）、抗SSA 抗體、抗SSB 抗體、抗Ro52 抗體、IgG、IgA、IgM、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4 和類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）；肺功能測(cè)試（pulmonary function test，PFT）。

1.3 影像學(xué)評(píng)估 采用GE、Philips或東芝公司的64/128/256排螺旋CT掃描設(shè)備?；颊呔扇⊙雠P位吸氣后屏氣狀態(tài)進(jìn)行掃描，掃描范圍上至肺尖，下至肺底。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流80～250 mA，層厚5 mm，螺距1.0，采用標(biāo)準(zhǔn)算法及骨算法重建，重建層厚1 mm；肺窗位-600 HU，窗寬1 600 HU；縱隔窗位40 HU，窗寬350 HU。CLD 定義為囊壁厚度1～4 mm的含氣病變［8］，并根據(jù)Fleischner協(xié)會(huì)建議排除其他空腔病變［9］，如空洞（壁厚＞4 mm）、間隔旁肺氣腫（壁厚＜1 mm 并位于胸膜下）、肺氣腫（無(wú)壁的擴(kuò)大氣腔）、肺大皰（壁厚≤1 mm）。從我院RIS 系統(tǒng)工作站提取pSS患者的胸部影像資料，并由2名具有多年胸部診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)生各自獨(dú)立閱片，結(jié)果有爭(zhēng)議時(shí)經(jīng)協(xié)商確定。記錄CLD、磨玻璃影、實(shí)變影、結(jié)節(jié)、網(wǎng)格影、蜂窩影、支氣管壁增厚、支氣管擴(kuò)張、馬賽克灌注、樹(shù)芽征等征象及分布情況，并對(duì)CLD的大小、分布及囊內(nèi)特征做重點(diǎn)評(píng)估。部分CLD 患者進(jìn)行了隨訪，隨訪時(shí)間平均20.72個(gè)月（范圍1～84個(gè)月）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 25.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量以±s或M（P25，P75）表示，分類(lèi)變量以例（%）表示。不符合正態(tài)分布連續(xù)變量組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布連續(xù)變量采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，分類(lèi)變量采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。CLD 的影響因素采用Logistic回歸分析，將臨床重要變量和單因素分析P≤0.1 的變量納入多因素Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢查 相比無(wú)囊性變組，有囊性變組的病程長(zhǎng)，呼吸困難、口干癥狀患者的比例高，雷諾現(xiàn)象的比例較低（P＜0.05）。2組間性別、年齡及發(fā)熱、咳嗽、氣促、胸悶等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。有囊性變組較無(wú)囊性變組RF、IgG、IgA、IgM 水平，抗Ro52 抗體和抗SSB 抗體陽(yáng)性率較高（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2 PFT測(cè)試 行PFT的34例患者中，有囊性變組9 例，無(wú)囊性變組25 例。2 組間限制性通氣功能障礙、阻塞性通氣功能障礙、最大通氣下降等比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

2.3 CLD 影像特征及患者隨訪 CLD 呈散在隨機(jī)分布，在雙肺各葉及肺內(nèi)外帶分布無(wú)顯著差異，囊性病變數(shù)目不一（約1～107 個(gè)），大小不等（直徑3.8～48.6 mm），以圓形為主，部分形態(tài)不規(guī)則，囊壁薄。大部分有CLD者伴隨磨玻璃影、結(jié)節(jié)、小葉間隔增厚或?qū)嵶兊扔跋癖憩F(xiàn)，有囊性變組與無(wú)囊性變組間各項(xiàng)伴隨影像表現(xiàn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3），僅有CLD 而不伴其他異常影像表現(xiàn)患者3 例（5.88%）。典型影像學(xué)表現(xiàn)見(jiàn)圖1、2。29例（56.86%）有CLD者進(jìn)行了隨訪復(fù)查，復(fù)查胸部CT平均2.5次（1～10次）。其中26 例（89.66%）復(fù)查CLD 病灶無(wú)明顯變化，2 例分別于25個(gè)月和34個(gè)月后發(fā)現(xiàn)部分CLD病灶增大，見(jiàn)圖3。1 例患者68 個(gè)月后復(fù)查發(fā)現(xiàn)肺囊性病變數(shù)目稍增多。隨訪期內(nèi)20 例（68.96%）肺囊性病變患者予以激素及免疫抑制治療。

2.4 pSS相關(guān)CLD多因素分析 以是否存在CLD為因變量（是=1，否=0），以性別（女性=1，男性=0）、病程、年齡、WBC、CRP、RF、IgG、IgA、IgM、C3、C4、ANA（陽(yáng)性=1，陰性=0）、抗SSA 抗體（陽(yáng)性=1，陰性=0）、抗SSB 抗體（陽(yáng)性=1，陰性=0）、抗Ro52 抗體（陽(yáng)性=1，陰性=0）為自變量，單因素Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)抗Ro52 和抗SSB 抗體是pSS 相關(guān)CLD 的影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表4。以單因素分析中P≤0.1 的指標(biāo)為自變量，包括RF、病程、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗Ro52 抗體（賦值與單因素分析情況相同，由于2組間WBC、IgA平均絕對(duì)值均在正常范圍內(nèi)，因此在納入多因素分析時(shí)被排除在外），進(jìn)行Logistic 多因素回歸分析，結(jié)果顯示抗SSB 抗體陽(yáng)性是pSS 相關(guān)CLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.01），見(jiàn)表5。

Tab.1 Clinical characteristics and laboratory test results of 181 patients with pSS表1 181例pSS患者的臨床特征和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

Tab.2 Pulmonary function test results of 34 pSS patients表2 34例pSS患者肺功能測(cè)試結(jié)果 例（%）

Tab.3 Image manifestations of chest CT in two groups of patients表3 2組患者肺部CT影像表現(xiàn) 例（%）

Fig.1 Imaging features of pulmonary cystic change in pSS圖1 pSS肺囊性改變的影像學(xué)表現(xiàn)

Fig.2 Cystic changes of the lung in pSS and its accompanying signs圖2 pSS的肺囊性改變及其伴隨征象

Fig.3 Cystic changes and follow-up CT images圖3 肺囊性變的CT隨訪

Tab.4 Analysis of risk factors of pulmonary cystic change of pSS表4 pSS肺囊性變單因素Logistic回歸分析

Tab.5 Logistic regression analysis of multiple factors in pulmonary cystic changes of pSS表5 pSS肺囊性變多因素Logistic回歸分析

3 討論

pSS的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，可能與遺傳、環(huán)境和激素因素有關(guān)，在遺傳易感背景下，環(huán)境和激素被認(rèn)為能夠觸發(fā)這種自身免疫性疾?。?0］。肺部pSS存在包括肺部囊性病變等一系列的病理改變［11］。pSS相關(guān)CLD的形成機(jī)制目前尚不清楚。有學(xué)者認(rèn)為CLD可能是由止回閥機(jī)制引起的，在這種機(jī)制中，由于血管阻塞后細(xì)支氣管缺血或淋巴組織壓迫細(xì)支氣管導(dǎo)致其遠(yuǎn)端空氣潴留和肺囊性病變形成［12］；但也有學(xué)者認(rèn)為可能與肺泡壁脆性有關(guān)［13］。pSS相關(guān)CLD危險(xiǎn)因素的研究較少且研究結(jié)果不一致［8，14］。本研究通過(guò)對(duì)181 例pSS 的臨床癥狀、肺部CT 影像及實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行分析，證實(shí)口干、呼吸困難、抗SSB 抗體陽(yáng)性、抗Ro52 抗體陽(yáng)性及IgG、IgA、IgM、RF 值升高是較常見(jiàn)的特征，同時(shí)pSS 相關(guān)CLD 患者的病程較長(zhǎng)。因此，臨床工作中對(duì)于長(zhǎng)病程的pSS 患者應(yīng)該全面評(píng)估是否有CLD。

pSS相關(guān)CLD發(fā)生率較高，多伴有磨玻璃影、微小結(jié)節(jié)及支氣管壁增厚等影像學(xué)改變［15］，而單純囊性病變較少見(jiàn)（發(fā)生率約2.5%～9%）［8］。本研究CLD發(fā)生率為28.18%，與以往報(bào)道相符，其中單純囊性變5.88%，伴隨征象以磨玻璃影及微小結(jié)節(jié)多見(jiàn)。大部分報(bào)道CLD 以隨機(jī)分布為主，偶有以雙肺下葉或肺中區(qū)（研究者將肺等分為上、中、下三區(qū)）為主的報(bào)道［1,5,15］。本研究CLD呈隨機(jī)分布，與部分文獻(xiàn)［14］報(bào)道一致。

本研究根據(jù)29例有囊性變組的隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，絕大部分患者CLD 的數(shù)目、大小和內(nèi)部結(jié)構(gòu)基本穩(wěn)定，僅2例體積增大，1例數(shù)目稍增多。pSS相關(guān)CLD動(dòng)態(tài)觀察較少有變化，這可能是由于機(jī)體自限，免疫抑制阻止其發(fā)展的結(jié)果［8］。本研究中68.96%的pSS有肺囊性病患者在隨訪期間予以激素及免疫抑制治療，免疫抑制劑在某種程度上可能阻止了CLD發(fā)展，但CLD發(fā)展過(guò)程中免疫抑制的具體作用有待進(jìn)一步研究。

目前未見(jiàn)直接證據(jù)表明CLD與PFT譜之間存在相關(guān)性［16］。本研究有囊性變組PFT以限制性肺通氣功能障礙較多見(jiàn)，其次是肺彌散量下降和最大通氣量下降，PFT 各項(xiàng)指標(biāo)在有囊性變組與無(wú)囊性變組間無(wú)明顯差異，但本次研究PFT測(cè)試樣本量較小，可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。

抗SSA抗體和抗SSB抗體是pSS的標(biāo)志性抗體，在50%～70%的pSS患者中存在，它們的表達(dá)可能與pSS 遺傳易感性有關(guān)［17］，還可能與更嚴(yán)重和進(jìn)展的病程相關(guān)［18］。Zhao 等［19］對(duì)我國(guó)483 例pSS 患者的臨床和免疫學(xué)特征研究后發(fā)現(xiàn)，抗SSB 抗體在肺受累患者中的檢出率很高，認(rèn)為抗SSB 抗體可能是我國(guó)pSS 患者肺受累的預(yù)測(cè)因素。本研究發(fā)現(xiàn)pSS 肺受累抗SSB 抗體陽(yáng)性率50.83%（92/181），低于上述報(bào)道，但有囊性變組抗SSB 抗體、抗Ro52 抗體陽(yáng)性比例較高，多因素分析抗SSB抗體陽(yáng)性是pSS相關(guān)CLD獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在評(píng)估SS 患者肺囊性變的危險(xiǎn)因素的主要研究中，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)SS相關(guān)CLD的危險(xiǎn)因素是高齡（OR=1.1，95%CI：1.0～1.16）、sSS（OR=12.1，95%CI：1.12～130.4）和抗SSA 抗體（OR=26.9，95%CI：1.44～93.61）［8］；另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)pSS 相關(guān)CLD 與抗SSB 抗體（OR=12.76，95%CI：2.75～29.17）和淋巴增生性疾?。∣R=6.02，95%CI：1.30～27.95）獨(dú)立相關(guān)［14］。此外，有研究發(fā)現(xiàn)SS相關(guān)CLD患者的抗SSB抗體陽(yáng)性率較無(wú)囊性變者高［5］。然而，這三項(xiàng)研究都是基于小規(guī)模的試點(diǎn)研究，且在納入研究對(duì)象時(shí)，將sSS也納入了研究范疇，而本研究SS相關(guān)CLD患者例數(shù)相對(duì)較多，同時(shí)剔除了sSS 患者。納入病例數(shù)規(guī)模和研究對(duì)象范圍不同，可能是結(jié)果偏差的主要原因。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)有囊性變組IgG、IgA、IgM、RF值較無(wú)囊性變組升高明顯，2 組補(bǔ)體C3、C4 水平無(wú)明顯差異。pSS 相關(guān)CLD 與IgG、IgA、IgM、RF 相關(guān)研究少見(jiàn)報(bào)道。Watanabe等［14］僅將IgG在pSS與sSS間進(jìn)行比較，但2 組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Lechtman等［5］發(fā)現(xiàn)低補(bǔ)體水平在SS相關(guān)肺囊性變組與無(wú)肺囊性變組間亦無(wú)明顯差異。這兩項(xiàng)研究除樣本量較小及研究對(duì)象不同外，各類(lèi)免疫球蛋白或補(bǔ)體水平的數(shù)據(jù)也相對(duì)不完善，這可能使研究結(jié)果產(chǎn)生偏差。

綜上所述，pSS 相關(guān)CLD 有一定的肺部CT 影像特征，抗SSB抗體陽(yáng)性是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于該類(lèi)患者，積極免疫治療可能有利于阻止肺囊性病變進(jìn)展。