王莉萍 張愛(ài)格 張海芳 孔令員 福建省廈門市婦幼保健院病理科 36000； 廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科

兩性畸形又稱性發(fā)育紊亂，是一種少見(jiàn)的性別分化異常的疾病，分為真兩性畸形和假兩性畸形。假兩性畸形又分為男性假兩性畸形和女性假兩性畸形，其中男性假兩性畸形外生殖器可表現(xiàn)為女性外陰或男性外陰，抑或難以辨認(rèn)，通過(guò)臨床體格檢查、性染色體核型、性腺組織學(xué)方面綜合分析，方可作出全面正確的診斷和分類?，F(xiàn)將廈門市婦幼保健院及廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科收治的經(jīng)病理證實(shí)的7例男性假兩性畸形做一回顧性分析，就其臨床及病理學(xué)特點(diǎn)、治療等情況作初步討論，旨在加深對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 病例資料 收集本科室的假兩性畸形患者7例，社會(huì)性別均為女性，年齡11～31歲，平均年齡21歲。均因患者無(wú)月經(jīng)來(lái)潮，查體7例均為女性外陰，其中6例陰道呈盲端，未見(jiàn)宮頸，其中1例無(wú)陰道；雙合診均未及子宮及雙側(cè)附件。外周血染色體檢查提示：46，XY。性激素六項(xiàng)提示睪酮水平升高，盆腔及腹股溝彩超提示：盆腔內(nèi)子宮未見(jiàn)顯示，雙側(cè)腹股溝區(qū)低回聲結(jié)節(jié)。

1.2 方法 標(biāo)本經(jīng)4%甲醛固定，石蠟包埋、切片，常規(guī)HE染色并經(jīng)顯微鏡觀察，其中4例經(jīng)免疫組織化學(xué)協(xié)助診斷，采用EnVision法，抗體包括鼠抗人單克隆抗體PLAP、CD117、a-inhibin、S-100、SMA、Ki67、CK等試劑均來(lái)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。

2 結(jié)果

2.1 肉眼觀察 7例病例送檢性腺活檢組織或雙側(cè)性腺切除組織，大小0.1cm×0.1cm×0.1cm～5.5cm×2.5cm×2.0cm，切面灰白淡棕，實(shí)性，質(zhì)中。

2.2 鏡檢 鏡下見(jiàn)睪丸組織，其內(nèi)見(jiàn)發(fā)育不良睪丸曲細(xì)精管，腔內(nèi)大部分生精細(xì)胞缺乏，支持細(xì)胞增生，基底膜增厚伴玻璃樣變，間質(zhì)細(xì)胞增生，局部可見(jiàn)卵巢樣間質(zhì)，部分病例可見(jiàn)黃素化區(qū)，局灶亦可見(jiàn)Leydig樣細(xì)胞(圖1～6)。

圖1 發(fā)育不良睪丸曲細(xì)精管 圖2 卵巢樣間質(zhì)

2.3 免疫組織化學(xué) 免疫組織化學(xué)染色示PLAP(-)、CD117(-)、a-inhibin(+)、S-100(+)、SMA(間質(zhì)+)、Ki67(1%+)、CK(睪丸網(wǎng)+)，見(jiàn)圖7、8。

2.4 隨訪結(jié)果 因患者均要求按女性治療，保留女性性別行睪丸切除術(shù)，陰道缺如者同時(shí)行陰道成形術(shù)。術(shù)后均采用雌激素替代治療。目前均恢復(fù)良好，但不具備生育能力。

圖3 黃素化區(qū) 圖4 Leydig樣細(xì)胞

圖5 a-inhibin 圖6 S-100

圖7 CK(睪丸網(wǎng)) 圖8 Ki-67

3 討論

3.1 臨床特點(diǎn) 目前認(rèn)為男性假兩性畸形病因分類：雄激素不敏感綜合征(AIS)、睪酮合成酶缺乏、睪丸對(duì)LH/HCG抵抗、單純性性腺發(fā)育不全、混合性性腺發(fā)育不全、Mtlller管抵抗綜合征等，其中AIS最為常見(jiàn)[1]。AIS是一種X連鎖隱性遺傳病，表現(xiàn)為男性假兩性畸形，性別模糊或逆轉(zhuǎn)[2]。根據(jù)外生殖器缺陷的程度，AIS可分為三種表型：完全性AIS(CAIS)，具有典型的女性外生殖器,但核型為46，XY[3]；部分AIS，以男性為主或含糊不清的外生殖器；輕度AIS，具有典型的男性外生殖器。CAIS是AIS的經(jīng)典表現(xiàn)形式。受CAIS影響的個(gè)體在嬰兒期或青春期表現(xiàn)為腹股溝腫脹或原發(fā)性閉經(jīng)。根據(jù)臨床表現(xiàn)及染色體核型，本文報(bào)道7例男性假兩性畸形均傾向?yàn)镃AIS。AIS的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，通常認(rèn)為是由雄激素受體(AR)基因突變引起的[4]。AR位于Xq11-12染色體上，編碼2763-BP序列，分為8個(gè)外顯子，內(nèi)含子大小可達(dá)90kb，編碼110kD蛋白，由919個(gè)氨基酸組成。AR在附睪高度表達(dá)(其結(jié)構(gòu)和功能依賴于附睪)，在胞漿中與雄激素結(jié)合發(fā)揮正常作用。AR突變可能干擾雄激素與AR導(dǎo)致功能喪失或功能增益改變。AR基因突變包括點(diǎn)突變、插入、缺失、拼接位點(diǎn)、多態(tài)性CAG重復(fù)序列的改變。在所有基因結(jié)構(gòu)異常中，以點(diǎn)突變最多見(jiàn)，約占92%，8個(gè)外顯子均有發(fā)現(xiàn)，但大多數(shù)發(fā)生于激素結(jié)合區(qū)和DNA結(jié)合區(qū)，從而改變受體的結(jié)合和功能。目前還沒(méi)有關(guān)于完全雄激素不敏感綜合征的確切數(shù)字，但根據(jù)已證實(shí)的分子診斷，估計(jì)每99 000人中就有1人患有AIS[5]。嬰兒期CAIS的發(fā)生率為1%～2%[6]。

曾有中國(guó)學(xué)者描述了一個(gè)中國(guó)家族中由AR純合突變引起的AIS病例。首次在中國(guó)漢族人群中發(fā)現(xiàn)這種錯(cuò)義突變(p.V867M)[7]。因此也許AR突變檢測(cè)有利于產(chǎn)前診斷排除是否有雄激素不敏感綜合征。

3.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 外觀及外生殖器為女性型、在大陰唇或腹股溝處捫及實(shí)質(zhì)性包塊、染色體核型為 46，XY、包塊病理檢查為發(fā)育不良的睪丸組織者， 可確診為男性假兩性畸形[8]?；颊叱３Ｒ蛟l(fā)性閉經(jīng)或不孕而住院。

3.3 鑒別診斷 (1)真兩性畸形:外生殖器經(jīng)常兼有兩性外觀,內(nèi)生殖器多數(shù)情況既有子宮(1/2青春期月經(jīng)來(lái)潮)、輸卵管，又有輸精管、精囊腺,染色體46，XY或46，XX或嵌合體均可。(2)女性假兩性畸形:內(nèi)生殖器呈中間性，第二性征發(fā)育有男性化傾向，血雄激素含量增高，染色體：46，XX，組織學(xué)可見(jiàn)到正常卵巢結(jié)構(gòu)。(3)唯支持細(xì)胞綜合征:染色體46，XY，無(wú)兩性畸形表現(xiàn);睪丸內(nèi)曲細(xì)精管內(nèi)可見(jiàn)支持細(xì)胞，間質(zhì)纖維化，睪丸內(nèi)不存在卵巢樣間質(zhì)。(4)性腺母細(xì)胞瘤:兒童或青少年好發(fā)，與無(wú)性細(xì)胞瘤或精原細(xì)胞瘤相似大的生殖細(xì)胞；類似于未成熟Sertoli細(xì)胞和顆粒細(xì)胞，可含有黃素化的間質(zhì)細(xì)胞、或缺乏Reinke結(jié)晶的Leydig樣細(xì)胞；瘤細(xì)胞排列成巢狀、周圍圍以纖維結(jié)締組織。

3.4 治療及預(yù)后 雄激素不敏感綜合征的治療應(yīng)解決功能性、性和心理問(wèn)題，如披露、性腺切除和隨后的激素替代、建立功能性陰道和提供遺傳咨詢。護(hù)理需要個(gè)性化、靈活性和整體性[8]。早期診治對(duì)療效及患者的生活質(zhì)量有重要意義，組織學(xué)檢查非常重要，性腺性別與染色體性別一致，從臨床角度看性腺性別較染色體性別更有意義。治療時(shí)性別取向恰當(dāng)與否對(duì)患者身心健康極為重要，一般認(rèn)為2～3歲前確定性別可避免發(fā)生心理異常[9]。對(duì)兩性畸形性別的取向主要根據(jù)外生殖器的外形和功能，并綜合考慮性腺、內(nèi)生殖器結(jié)構(gòu)及染色體組型[10]。亦有文獻(xiàn)認(rèn)為可將性腺切除術(shù)推遲到青春期或成年早期，首先從醫(yī)學(xué)倫理角度質(zhì)疑，家長(zhǎng)和醫(yī)生是否有權(quán)替患兒本人決定性別，建議17歲之后由患者本人決定，青春期后的外生殖器發(fā)育定型，有助于權(quán)衡分析，患者的性取向也已經(jīng)定型?？杀苊膺^(guò)早性腺切除對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育可能造成的影響[11]。其次成年早期手術(shù)亦可避免發(fā)生性腺腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。如果性腺是腹腔內(nèi)的，則進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)。研究表明，如果不做性腺切除術(shù)，成年晚期的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加30%以上[12]。

將男性假兩性畸形患者的外生殖器塑造成一個(gè)有功能的正常陰莖較陰道成形術(shù)難度大，并且發(fā)育不良的睪丸容易惡變，故國(guó)內(nèi)外學(xué)者更傾向于矯治為女性，結(jié)合應(yīng)用雌激素，患者青春期后可有女性第二性征，可有滿意的性生活，但不具備生育能力[13]。

目前認(rèn)為男性假兩性畸形最常見(jiàn)病因?yàn)樾奂に夭幻舾芯C合征，國(guó)外常用AR突變檢測(cè)是否有雄激素不敏感綜合征，期望將來(lái)AR突變檢測(cè)可用于產(chǎn)前診斷篩查出男性假兩性畸形患兒，進(jìn)一步推進(jìn)優(yōu)生優(yōu)育。