汪晟 鄭永飛 鄭海瀾 王錄兵 黃丹江

肝細(xì)胞肝癌發(fā)病率居全球惡性腫瘤的第6位，其術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達40%～70%[1]。血清異常凝血酶原又稱維生素K缺乏或拮抗劑Ⅱ誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)（protein induced by Vitamin K absence or Antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ），作為一種標(biāo)志物已開始應(yīng)用于肝細(xì)胞肝癌的檢測，并初步顯示了優(yōu)越性，對早期肝細(xì)胞肝癌的診斷效果優(yōu)于甲胎蛋白，并且對肝細(xì)胞肝癌的生物學(xué)行為如微血管侵犯有重要的預(yù)測價值[2-7]。在臨床實踐中，肝細(xì)胞肝癌主要通過影像學(xué)方法如動態(tài)增強CT和MRI等進行診斷和療效評估，MRI診斷肝細(xì)胞肝癌優(yōu)于CT[8]。本研究比較PIVKA-Ⅱ陽性和陰性的肝細(xì)胞肝癌患者MRI特征的差異，旨在進一步認(rèn)識PIVKA-Ⅱ陽性肝細(xì)胞肝癌的MRI特征，為PIVKA-Ⅱ陽性肝細(xì)胞肝癌患者的診治提供更多影像學(xué)依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧2018年1月至2020年2月臺州市第一人民醫(yī)院確診的91例肝細(xì)胞肝癌患者資料，其中男 79例，女12例；年齡36～84歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理檢查診斷均為肝細(xì)胞肝癌[8]，包括首次確診及術(shù)后復(fù)發(fā)；（2）均行MRI平掃和增強檢查；（3）均行PIVKA-Ⅱ檢測；（4）PIVKA-Ⅱ檢測前后2周內(nèi)行MRI平掃和增強檢查，并且間隔期未進行治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝細(xì)胞肝癌為其他部位惡性腫瘤轉(zhuǎn)移；（2）有可能影響PIVKA-Ⅱ檢測結(jié)果的相關(guān)疾病或使用相關(guān)藥物（如維生素K和華法林）。根據(jù)PIVKA-Ⅱ水平分為PIVKA-Ⅱ陽性組 45例（PIVKA-Ⅱ＞32.01 mAU/ml）和 PIVKA-Ⅱ陰性組46例（PIVKA-Ⅱ≤32.01 mAU/ml）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批同意（審批號：2020-KY002-01），患者及家屬均知情同意。

1.2 PIVKA-Ⅱ水平檢測 抽取患者靜脈血2 ml，離心分離后留取血清。采用全自動免疫分析儀（美國雅培公司）檢測PIVKA-Ⅱ水平。

1.3 MRI檢查 MRI腹部增強檢查均采用德國西門子1.5 T掃描儀，使用體部相控陣線圈。標(biāo)準(zhǔn)成像方案包括同相和反相T2加權(quán)成像、T1加權(quán)成像、彌散加權(quán)成像（DWI）及表觀擴散系數(shù)（ADC）。以 2 ml/s速度靜脈注射0.2 mmol/kg釓噴酸葡胺或0.1 mmol/kg釓貝葡胺，然后注入0.9%氯化鈉注射液沖洗。分別在注射后22、60、180 s行動脈期、門靜脈期和延遲期掃描。若注射釓貝葡胺則追加一個90 min期，序列掃描時間為18 s。

所有影像均由1位放射科主治醫(yī)師和1位主任醫(yī)師分析，并進行診斷，以一致意見評價MRI表現(xiàn)。評價指標(biāo)包括：腫瘤最大徑、腫瘤邊緣有無局部突出、有無包膜、MRI平掃信號強度值、動脈期強化率[（動脈期信號強度值－平掃信號強度值）/平掃信號強度值]×100%、門靜脈期強化率[（門靜脈期信號強度值－平掃信號強度值）/平掃信號強度值]×100%、門靜脈期廓清率[（動脈期信號強度值－門靜脈期信號強度值）/（動脈期信號強度值－平掃信號強度值）]×100%、DWI是否呈“靶征樣改變”[DWI顯示腫瘤邊緣高信號而中央低信號（圖1a）]、ADC 值（圖 1b）、強化模式是否“快進快出”[即動脈期病灶信號強度值高于周圍正常肝實質(zhì)（圖1c），而門靜脈期病灶信號強度值低于周圍正常肝實質(zhì)（圖1d）]?？紤]到腫瘤中間出現(xiàn)液化或壞死可能性較周圍更大，故取腫瘤邊緣組織的非液化、壞死區(qū)域內(nèi)（動脈期有強化且DWI呈高信號）不同位置測量ADC 3次，每次面積約25～35 mm2，同時避開膽管、粗大血管等，取3次的均值。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察并比較兩組患者的年齡、發(fā)病情況（首發(fā)或者復(fù)發(fā)）、甲胎蛋白、腫瘤最大徑、ADC值、MRI平掃信號強度值、動脈期強化率、門靜脈期強化率、門靜脈期廓清率、腫瘤邊緣有無局部突出、腫瘤邊緣有無包膜、DWI有無靶征樣改變。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。應(yīng)用單因素以及多因素logistic回歸分析肝細(xì)胞癌患者PIVKA-Ⅱ陽性的影響因素（多因素logistic回歸采用向后wald方法）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 異常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）陽性肝細(xì)胞肝癌患者術(shù)前MRI圖像[a：彌散加權(quán)成像（DWI）呈“靶征樣改變”，b值=800；b：表觀擴散系數(shù)（ADC）較周圍正常肝組織呈明顯低信號；c：增強動脈期腫塊周邊組織明顯強化，信號強度值高于周圍正常肝實質(zhì)；d：門靜脈期可見腫塊信號強度值明顯低于周圍正常肝實質(zhì)，且腫塊局部向后方突出（箭頭所指位置）]

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料和MRI檢查的比較 所有患者MRI增強均表現(xiàn)為“快進快出”的強化模式。兩組患者年齡、發(fā)病情況以及甲胎蛋白陽性比例、門靜脈期強化率、門靜脈期廓清率等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。PIVKA-Ⅱ陽性組腫瘤最大徑、動脈期強化率及腫瘤邊緣局部突出、DWI“靶征樣改變”比例高于PIVKA-Ⅱ陰性組，ADC值低于PIVKA-Ⅱ陰性組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料和MRI檢查結(jié)果的比較

2.2 PIVKA-Ⅱ陽性肝細(xì)胞肝癌患者MRI特征的影響因素分析 單因素分析發(fā)現(xiàn)，動脈期強化率、ADC值、腫瘤最大徑、腫瘤邊緣局部突出、DWI“靶征樣改變”與肝細(xì)胞肝癌患者PIVKA-Ⅱ陽性相關(guān)（均P＜0.05）。多因素分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤最大徑每增加一個單位，肝細(xì)胞肝癌患者發(fā)生PIVKA-Ⅱ陽性的風(fēng)險增加0.130倍（OR=1.130，95%CI：1.055～1.211，P＜0.05）；ADC 值增加，肝細(xì)胞肝癌患者發(fā)生PIVKA-Ⅱ陽性的風(fēng)險降低（OR=0.989，95%CI：0.983～0.995，P＜0.05）；與 DWI無“靶征樣改變”的肝細(xì)胞肝癌患者相比，有“靶征樣改變”的肝細(xì)胞肝癌患者PIVKA-Ⅱ陽性的風(fēng)險增加（OR=5.904，95%CI：1.336～26.096，P＜0.05），見表 2。

3 討論

MRI在肝細(xì)胞肝癌的診斷中有重要作用，尤其是增強MRI和DWI序列的聯(lián)合應(yīng)用能顯著提高肝癌的診斷準(zhǔn)確性和特異性[9]。本研究結(jié)果表明，無論是PIVKA-Ⅱ陽性或陰性的肝細(xì)胞肝癌患者，其MRI增強都符合典型肝細(xì)胞肝癌“快進快出”的特點。然而，與PIVKA-Ⅱ陰性組相比，PIVKA-Ⅱ陽性組ADC值更低、腫瘤最大徑更長、更易表現(xiàn)為腫塊邊緣局部突出。筆者在研究中發(fā)現(xiàn)ADC值越低，PIVKA-Ⅱ陽性風(fēng)險越高，可能是因為ADC值的高低可代表腫瘤的生物學(xué)活性，反映腫瘤的組織學(xué)等級[10]，ADC值越低者惡性程度越高[11]。

有研究報道腫瘤大小可以預(yù)測微血管侵犯和組織學(xué)分級，并對肝細(xì)胞肝癌手術(shù)治療方案的選擇有重要意義[12]。董靜肖等[13]發(fā)現(xiàn)腫瘤長徑≥5 cm的血清PIVKA-Ⅱ水平顯著高于腫瘤長徑＜5 cm組；梁志銀等[14]發(fā)現(xiàn)腫瘤最大徑是肝細(xì)胞癌發(fā)生微血管侵犯的危險因素之一，本研究中，腫瘤最大徑增加，PIVKA-Ⅱ陽性風(fēng)險增加，與上述文獻相似。

此前，Hu等[15]證實了DWI“靶征樣改變”是預(yù)測CK-19陽性的肝細(xì)胞肝癌有價值的因素之一，同時也是小型膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocellular carcinoma，ICC）的顯著和獨立變量的預(yù)測因子。本研究中，DWI呈現(xiàn)“靶征樣改變”的肝細(xì)胞肝癌患者PIVKA-Ⅱ陽性風(fēng)險增加，可見CK-19與PIVKA-Ⅱ在MRI表現(xiàn)上有一定的相似性，但它們之間有明確無相關(guān)性尚有待進一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤邊緣局部突出者PIVKA-Ⅱ陽性風(fēng)險增加，這一點與Kim等[16]認(rèn)為的腫瘤邊緣突出者更易發(fā)生微血管侵犯相似。但在本研究中，這一項僅在單變量分析中被視為與PIVKA-Ⅱ陽性相關(guān)，并不能證明這一特征在MRI上區(qū)分PIVKA-Ⅱ陽性與陰性的顯著益處，可能是由于本項研究為回顧性研究，樣本數(shù)量有限，同時存在選擇性偏倚，需要更大樣本量的研究。

有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，孤小動脈的數(shù)量隨病理組織分級由高分化到中分化增多，而由中分化到低分化后逐漸減少[17]，可見低分化的腫瘤強化幅度比中分化腫瘤更低。本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組織動脈期強化率越低，PIVKA-Ⅱ陽性的風(fēng)險越高，本研究結(jié)果與上述文獻相似，但這一項僅在單變量分析中被視為有意義，因此需要更大的樣本量進行驗證性研究。

本研究尚存在以下不足：首先，由于本研究是回顧性研究，且樣本量少，無法避免選擇性偏倚。其次，由于手術(shù)樣本量不足、隨訪時間短、觀察終點發(fā)生數(shù)少等限制，故本研究并沒有評估微血管侵犯與預(yù)后的相關(guān)程度。但本研究探索了PIVKA-Ⅱ陽性的肝細(xì)胞肝癌患者MRI特征，將為PIVKA-Ⅱ陽性的肝細(xì)胞肝癌患者的診治提供更多影像學(xué)依據(jù)。

表2 肝細(xì)胞癌患者PIVKA-Ⅱ陽性影響因素分析

綜上所述，PIVKA-Ⅱ陽性與PIVKA-Ⅱ陰性的肝細(xì)胞肝癌在MRI動態(tài)增強模式上表現(xiàn)一致，但其ADC值、腫塊大小、DWI靶征樣改變有助于鑒別PIVKA-Ⅱ陽性或陰性。