何曉東 舒震宇 李杰 徐玉蕓 林毅

胸腺上皮腫瘤（thymic epithelial tumors，TETs）是前縱隔最常見(jiàn)的原發(fā)腫瘤，起源于胸腺上皮細(xì)胞，2015年WHO將胸腺上皮腫瘤分為A型、AB型、B1型、B2型、B3型、胸腺癌（C型），在一定程度上反映了腫瘤的生物學(xué)行為及預(yù)后[1]。腫瘤組織分型及根治性切除手術(shù)是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素[2-3]，但是組織分型需術(shù)后病理評(píng)估，目前最常用的術(shù)前評(píng)估方法是CT檢查[4-5]。本研究基于增強(qiáng)CT的特征，建立并驗(yàn)證胸腺上皮腫瘤組織學(xué)分型的logistic預(yù)測(cè)模型，旨在探討CT在預(yù)測(cè)胸腺上皮腫瘤組織學(xué)分型中的應(yīng)用價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 回顧2015年12月至2020年6月在浙江省人民醫(yī)院行增強(qiáng)CT檢查并經(jīng)病理檢查證實(shí)的胸腺上皮腫瘤患者178例。納入標(biāo)準(zhǔn)：增強(qiáng)CT檢查后2周內(nèi)病理確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）因CT圖像質(zhì)量影響評(píng)估者；（2）臨床資料不全者；（3）病理檢查前行放化療等抗腫瘤治療者。根據(jù)檢查時(shí)間先后按7:3比例分為訓(xùn)練組和測(cè)試組，2015年12月至2019年3月的124例患者納入訓(xùn)練組，構(gòu)建logistic預(yù)測(cè)模型；2019年4月至2020年6月的54患者納入測(cè)試組，用以驗(yàn)證模型的預(yù)測(cè)效能。

1.2 CT檢查方法和影像分析 采用多排螺旋CT掃描儀（Siemens公司，Definition AS40和Definition AS128），所有患者均行平掃及增強(qiáng)檢查，掃描范圍肺尖至肺底，采集層厚1 mm，重建層厚5 mm。增強(qiáng)掃描采用非離子型對(duì)比劑碘佛醇（濃度 350 mgI/ml，流率 3～3.5 ml/s，劑量1.5～2.0 ml/kg），分別于對(duì)比劑注射后 25～30 s和 45～60 s進(jìn)行增強(qiáng)掃描。由2位中級(jí)職稱以上的影像診斷醫(yī)師進(jìn)行獨(dú)立盲法閱片，評(píng)估內(nèi)容包括：腫瘤大小，形態(tài)（圓形、橢圓形、分葉、不規(guī)則），邊界（清晰、不清晰），強(qiáng)化程度（輕度、中度、明顯），強(qiáng)化方式（均勻，不均勻）及是否有壞死、鈣化、心包膜侵犯、胸膜侵犯、大血管侵犯、心包腔積液、胸腔積液、縱隔淋巴結(jié)腫大（短徑≥10 mm）。

1.3 病理組織學(xué)分型 依據(jù)2015年WHO分型標(biāo)準(zhǔn)，將 TETs分為6種亞型：A型、AB型、B1型、B2型、B3型、胸腺癌（C型）。根據(jù)不同亞型的生物學(xué)行為差異性，簡(jiǎn)化分型為低危組（A、AB、B1）、高危組（B2、B3）和胸腺癌3個(gè)亞型。

2 結(jié)果

2.1 3組患者臨床資料及CT特征分析 共計(jì)納入178例胸腺上皮腫瘤患者，男97例（54.5%），女81例（45.5%）；年齡 22～82（51.25±12.58）歲。低危組 91例（A 型 13例，AB型41例，B1型37例），高危組43例（B2型24例，B3型19例），胸腺癌44例。3組年齡、性別比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。178例患者中出現(xiàn)重癥肌無(wú)力43例（24.2%），3組重癥肌無(wú)力比例比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且高危組高于胸腺癌組（P＜0.05）。腫瘤大小在低危組、高危組、胸腺癌中逐漸增大，低危組腫瘤形態(tài)規(guī)則（圓形、橢圓形）比例高于高危組及胸腺癌組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。腫瘤邊界不清、有壞死、強(qiáng)化不均勻、心包膜侵犯、大血管侵犯、胸膜侵犯、心包腔積液、胸腔積液、腫大淋巴結(jié)在胸腺癌和高危組中比例均高于低危組（均P＜0.01）。鈣化和強(qiáng)化程度在3組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1及圖1-6。

2.2 logistic回歸模型建立與驗(yàn)證 通過(guò)訓(xùn)練集數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素logistic回歸分析，篩選出高危胸腺瘤、胸腺癌組的影響因素，年齡、大小、形態(tài)、邊界、壞死、強(qiáng)化方式、心包膜侵犯、大血管侵犯、胸膜侵犯比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。多因素logistic回歸分析顯示形態(tài)、邊界、心包膜侵犯為預(yù)測(cè)高危胸腺瘤、胸腺癌的獨(dú)立因素，見(jiàn)表2。

通過(guò)測(cè)試集數(shù)據(jù)驗(yàn)證logistic預(yù)測(cè)模型，ROC分析顯示，在訓(xùn)練集中的AUC、準(zhǔn)確性、特異度、靈敏度分別為 0.900、0.880、0.909、0.759，在測(cè)試集中的 AUC、準(zhǔn)確度、特異度、靈敏度分別為 0.889、0.852、0.840、0.793，見(jiàn)圖7。Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)顯示在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），表明擬合無(wú)偏差。校準(zhǔn)曲線在訓(xùn)練和驗(yàn)證集中顯示出良好的校準(zhǔn)性能，見(jiàn)圖8。另外DCA曲線顯示在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中均表現(xiàn)了很好的凈效益，見(jiàn)圖9。

表1 3組患者臨床資料及CT特征分析

圖1 63歲男性A型胸腺瘤（低危組）患者CT圖像（a：平掃前縱隔圓形腫塊，邊界清；b：增強(qiáng)掃描病變均勻、輕度強(qiáng)化，鄰近結(jié)構(gòu)無(wú)侵犯）

圖2 29歲女性AB型胸腺瘤（低危組）患者CT圖像（a：平掃前縱隔分葉狀腫塊，邊界清；b：增強(qiáng)掃描病變均勻、中度強(qiáng)化，鄰近結(jié)構(gòu)無(wú)侵犯）

圖3 26歲男性B1型胸腺瘤（低危組）伴重癥肌無(wú)力患者CT圖像（a：平掃前縱隔橢圓形腫塊，邊界清；b：增強(qiáng)掃描病變均勻、輕度強(qiáng)化，鄰近結(jié)構(gòu)無(wú)侵犯）

圖4 46歲男性B2型（胸腺瘤高危組）患者CT圖像（a：平掃前縱隔分葉狀腫塊，環(huán)形鈣化；b：增強(qiáng)掃描病變不均勻、中度強(qiáng)化，胸膜局部受侵）

圖5 73歲男性B3型胸腺瘤（高危組）患者CT圖像（a：平掃前縱隔分葉狀腫塊，斑點(diǎn)狀鈣化；b：增強(qiáng)掃描不均勻、明顯強(qiáng)化，胸膜受侵）

圖6 53歲男性胸腺癌患者CT圖像（a：平掃前縱隔不規(guī)則腫塊，邊界不清；b：增強(qiáng)掃描不均勻、輕度強(qiáng)化，胸膜、大血管、心包受侵，縱隔淋巴結(jié)腫大）

表2 預(yù)測(cè)高危胸腺瘤、胸腺癌的logistic回歸分析

圖7 logistic回歸模型預(yù)測(cè)胸腺癌、高危組的ROC曲線（a：訓(xùn)練組；b：測(cè)試組）

圖8 logistic回歸模型預(yù)測(cè)胸腺癌、高危組的校正曲線（a：訓(xùn)練組；b：測(cè)試組；虛線是理想模型所在的參考線，實(shí)線表示模型預(yù)測(cè)性能偏差的修正）

圖9 logistic回歸模型預(yù)測(cè)胸腺癌、高危組的決策曲線（a：訓(xùn)練組；b：測(cè)試組；D1代表沒(méi)有患者為胸腺癌、高危組的假設(shè)決策曲線；D2代表模型的決策曲線，虛線代表所有患者均為胸腺癌）

3 討論

胸腺上皮腫瘤的病理組織學(xué)分型、臨床分期及完整手術(shù)切除是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素[6]。影像學(xué)檢查是TETs評(píng)估的重要方法[7-10]，CT檢查可以直觀反映腫瘤的形態(tài)、輪廓，評(píng)估腫瘤內(nèi)部特征、鄰近組織侵犯情況及有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，是TETs術(shù)前診斷和預(yù)后評(píng)估的主要方法[11-12]，但不同組織學(xué)亞型的影像學(xué)特征存在較多重疊[13-14]。流行病學(xué)顯示大約15%～20%的胸腺瘤伴發(fā)重癥肌無(wú)力[15]，本組患者中重癥肌無(wú)力43例（24.2%），且在高危組中比例較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[16]，可能與B型胸腺瘤更易伴發(fā)重癥肌無(wú)力有關(guān)，A型胸腺瘤及胸腺癌很少伴發(fā)重癥肌無(wú)力。年齡、性別在不同組織亞型中的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究顯示，腫瘤大小在低危組、高危組和胸腺癌中逐步增大，3組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[14，17]，提示腫瘤大小與惡性程度相關(guān)。Moon等[18]研究亦顯示腫瘤大小與分期相關(guān)。張正平等[13]研究顯示高危組直徑明顯小于低危組及胸腺癌組，認(rèn)為可能與高危組更易出現(xiàn)重癥肌無(wú)力、更易早期發(fā)現(xiàn)病變有關(guān)，但本組患者中亦發(fā)現(xiàn)高危組重癥肌無(wú)力比例較高。本研究顯示胸腺癌形態(tài)多不規(guī)則或分葉狀，低危胸腺瘤多呈圓形或橢圓形，而高危胸腺瘤形態(tài)可多樣化。邊界不清，包膜不完整，內(nèi)部壞死，鄰近結(jié)構(gòu)（心包、胸膜、大血管）受侵犯多見(jiàn)于胸腺癌及高危胸腺瘤，淋巴結(jié)腫大、胸腔積液、心包積液多見(jiàn)于胸腺癌，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[14，17，19]。腫塊-肺界面（mass pulmonary interface，MPI）增厚呈尖角或鋸齒狀，腫塊-心臟大血管界面（mass cardiovascular interface，MCI）呈灌鑄式生長(zhǎng)，是提示鄰近結(jié)構(gòu)受侵犯的可靠征象，但MPI、MCI呈緊貼關(guān)系時(shí)，判斷是否受侵仍有較大挑戰(zhàn)。

鈣化在B型胸腺瘤中更易出現(xiàn)[20]，本研究中B型胸腺瘤鈣化比例亦較高，但3組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。強(qiáng)化程度及方式在3組間的差異不完全一致。Hu等[19]報(bào)道顯示，強(qiáng)化程度及方式在鑒別胸腺上皮腫瘤組織亞型中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本組病例顯示，胸腺癌更易呈不均勻強(qiáng)化，3組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，強(qiáng)化程度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在低危組中，明顯強(qiáng)化的比例高于胸腺癌，可能與A、AB型胸腺瘤血管結(jié)構(gòu)較其它類型豐富有關(guān)。

本研究顯示，基于增強(qiáng)CT特征建立高危胸腺瘤、胸腺癌的預(yù)測(cè)模型是可行的，形態(tài)、邊界、心包侵犯是其獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，模型在訓(xùn)練集和測(cè)試集中均表現(xiàn)了良好的區(qū)分度和校準(zhǔn)度。有研究顯示利用放射組學(xué)特征建立胸腺瘤侵襲性及分型的預(yù)測(cè)模型[20-22]，具有良好的準(zhǔn)確性。Yun等[4]利用臨床及病理分型對(duì)完全切除的腫瘤復(fù)發(fā)建立預(yù)測(cè)模型。本研究還有一定局限性，首先本研究是一個(gè)回顧性研究，存在選擇偏移，其次樣本量相對(duì)較少，不利于具體病理組織亞型的比較。最后本研究為單中心研究，可能并不適用于其他中心人群，需要在未來(lái)的工作中進(jìn)一步驗(yàn)證這個(gè)模型。

綜上所述，TETs組織學(xué)亞型與CT特征具有一定的相關(guān)性，基于CT特征建立的logistic回歸模型，能夠很好地預(yù)測(cè)高危胸腺瘤和胸腺癌，有助于術(shù)前TETs組織學(xué)亞型診斷、治療決策和預(yù)后評(píng)估。