葉芳麗 魏小斌 潘在興 吳翔宇

重型顱腦損傷作為臨床常見(jiàn)神經(jīng)外科疾病，病情嚴(yán)重，病死率一直居高不下，患者多存在意識(shí)障礙，并因呼吸道分泌物增多、免疫力下降等引起肺部感染，是導(dǎo)致患者死亡的嚴(yán)重并發(fā)癥之一[1-2]?？扇苄运柘导?xì)胞觸發(fā)受體-1（soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1，sTREM-1）是最新發(fā)現(xiàn)與感染相關(guān)的指標(biāo)，可用于早期判斷感染性疾病及患者病情[3]。高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）屬于一種晚期促炎因子，其位于細(xì)胞核內(nèi)，當(dāng)細(xì)胞出現(xiàn)壞死，或發(fā)生炎癥、癌癥時(shí)主動(dòng)分泌以獲得細(xì)胞因子特性[4]。但將sTREM-1、HMGB1比值用于重型顱腦損傷并發(fā)肺部感染診斷鮮有報(bào)道，為探究?jī)烧叩脑\斷價(jià)值，筆者檢測(cè)102例患者血清sTREM-1及HMGB1水平，以期為臨床診治提供參考依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2017年7月至2019年7月?？谑腥嗣襻t(yī)院收治的102例重型顱腦損傷患者。所有患者均符合《美國(guó)重型顱腦損傷診療指南》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，昏迷＞12 h或反復(fù)出現(xiàn)昏迷，入院24 h內(nèi)格拉斯哥昏迷分級(jí)評(píng)分（Glasgow coma score，GCS）≤8 分，呼吸、脈搏明顯減弱。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院7 d內(nèi)使用抗感染藥物；（2）因醫(yī)源性意外、放棄治療等引起死亡者；（3）合并其他感染患者；（4）臨床資料不完整者。根據(jù)《醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南》中相關(guān)肺部感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并經(jīng)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及病原學(xué)診斷確診，將患者分為感染組45例與非感染組57例，兩組患者性別、年齡、受傷原因及疾病類型等基本資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。根據(jù)術(shù)后30 d感染結(jié)局情況，將感染組分為生存組37例和死亡組8例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，所有患者或家屬均知情同意。

1.2 方法 所有患者入院后均給予降顱內(nèi)壓、手術(shù)治療等針對(duì)性治療措施，對(duì)于肺部感染患者進(jìn)行常規(guī)病原學(xué)檢查，確定感染病原體，給予抗感染治療。非感染組于入院24 h內(nèi)、感染組于感染24 h內(nèi)空腹抽取靜脈血9 ml，離心10 min，離心半徑為8 cm，轉(zhuǎn)速為3 500 r/min，分離血清，并置于-80℃冰箱待測(cè)，測(cè)量體溫，檢測(cè)WBC、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、CRP、TNF-α 等水平，并采用 ELISA 檢測(cè)血清 sTREM-1（JL105206）、HMGB1（JL46873）水平，試劑盒由上海將來(lái)實(shí)業(yè)股份有限公司提供，并嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 感染組與非感染組患者體溫及WBC、PCT、CRP、TNF-α 水平的比較 感染組患者體溫、WBC、PCT、CRP、TNF-α均較非感染組患者高（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表1 感染組與非感染組患者基本資料的比較

2.2 感染組與非感染組患者血清sTREM-1、HMGB1水平的比較 感染組患者血清sTREM-1、HMGB1水平均較非感染組患者高（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表2 感染組與非感染組患者體溫及WBC、PCT、CRP、TNF-α水平的比較

表3 感染組與非感染組患者血清sTREM-1、HMGB1水平的比較（ng/ml）

2.3 血清sTREM-1和HMGB1對(duì)重型顱腦損傷并發(fā)肺部感染的診斷價(jià)值 血清sTREM-1和HMGB1預(yù)測(cè)重型顱腦損傷并發(fā)肺部感染的最佳臨界值分別為108.40 ng/ml、5.08 ng/ml，兩者聯(lián)合診斷的靈敏度為0.944，高于兩項(xiàng)單獨(dú)診斷。詳見(jiàn)表4、圖1。

表4 血清sTREM-1和HMGB1診斷效能比較

2.4 生存組及死亡組各指標(biāo)水平的比較 死亡組sTREM-1、HMGB1、WBC、PCT、CRP、TNF-α 水平均較生存組高，而GCS評(píng)分較生存組低（均P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 生存組及死亡組各指標(biāo)水平的比較

圖1 血清可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1（sTREM-1）和高遷移率族蛋白B1（HMGB1）診斷重型顱腦損傷并發(fā)肺部感染的ROC曲線

2.5 重型顱腦損傷并發(fā)肺部感染患者死亡危險(xiǎn)因素評(píng)估 以患者預(yù)后為因變量（死亡=1，生存=0），以上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義指標(biāo)為自變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示GCS評(píng)分、sTREM-1、HMGB1為影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），見(jiàn)表6。

3 討論

髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1屬于免疫球蛋白超家族成員，是一種與炎癥相關(guān)的分子，在炎癥觸發(fā)、介導(dǎo)及擴(kuò)大反應(yīng)過(guò)程扮演重要角色，sTREM-1是其可溶形式，多表達(dá)于中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞的細(xì)胞膜表面受體，具有抑制促炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生作用，為機(jī)體對(duì)炎癥反應(yīng)的自我保護(hù)機(jī)制[7-9]。Aksaray等[10]調(diào)查顯示，膿毒癥患者sTREM-1釋放進(jìn)入血液、體液，其水平顯著升高，可作為診斷感染性疾病可靠指標(biāo)，具有重要臨床應(yīng)用價(jià)值。而本研究結(jié)果顯示，感染組血清sTREM-1水平明顯高于非感染組，sTREM-1在非感染炎癥性疾病中處于低表達(dá)水平，重型顱腦損傷患者并發(fā)肺部感染后sTREM-1水平呈現(xiàn)增加的趨勢(shì)，這與上述有關(guān)學(xué)者研究結(jié)果基本一致，提示sTREM-1可反映炎癥性疾病活動(dòng)性，參與肺部感染的發(fā)生與發(fā)展。

表6 重型顱腦損傷并發(fā)肺部感染患者死亡多因素logistic回歸分析

還有研究認(rèn)為，在肺部感染發(fā)病機(jī)制中因氣道持續(xù)存在慢性炎癥，中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤(rùn)肺組織，并釋放sTREM-1、HMGB1，及時(shí)檢測(cè)血清指標(biāo)，對(duì)把握病情進(jìn)展具有重要意義，從而有助于肺部感染早期診斷，監(jiān)測(cè)患者病情變化，確定診療方案，避免感染發(fā)生[11]。其中HMGB1是HMG 3種類型中分布較廣泛的一種，多在心肺、淋巴組織及肝腎脾臟中分布，在巨噬細(xì)胞中呈高水平表達(dá)，起炎癥預(yù)防免疫作用，并有研究表明，HMGB1在胃癌、乳腺癌等疾病中水平明顯上升，參與惡性腫瘤或機(jī)體免疫性疾病[12]。Bergmann等[11]臨床研究顯示，銀屑病患者血清HMGB1水平明顯高于健康獻(xiàn)血者，且隨病情進(jìn)展，其水平不斷升高，提示HMGB1在慢性炎癥性疾病中起重要作用。本研究認(rèn)為，感染組血清HMGB1水平明顯高于非感染組，可能是由于當(dāng)發(fā)生重型顱腦損傷后，HMGB1釋放進(jìn)入細(xì)胞外，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞分泌TNF-α、IL-1β等炎性介質(zhì)，故而推測(cè)其可能為損傷、氧化應(yīng)激或炎癥免疫反應(yīng)等疾病治療新靶點(diǎn)。同時(shí)本研究對(duì)炎癥因子進(jìn)行檢測(cè)顯示，感染組體溫、WBC、PCT、CRP、TNF-α 均較非感染組高，與余璽等[13]研究結(jié)果相一，可見(jiàn)感染組患者血清炎癥因子存在不同程度升高，與炎癥反應(yīng)存在密切聯(lián)系，在炎癥反應(yīng)中的作用機(jī)制值得進(jìn)一步探討。

另外經(jīng)ROC曲線分析顯示，血清sTREM-1和HMGB1預(yù)測(cè)重型顱腦損傷并發(fā)肺部感染的AUC為0.769、0.910，其中HMGB1診斷價(jià)值優(yōu)于sTREM-1，兩者聯(lián)合診斷的AUC為0.935、靈敏度為0.944，均高于兩項(xiàng)單獨(dú)檢測(cè)，提示兩者聯(lián)合檢測(cè)可提高重型顱腦損傷并發(fā)肺部感染診斷價(jià)值。多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，GCS評(píng)分、sTREM-1、HMGB1是影響重型顱腦損傷并發(fā)肺部感染患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)死亡組sTREM-1、HMGB1、WBC、PCT、CRP、TNF-α 均較生存組高，而GCS評(píng)分較生存組低，可見(jiàn)上述因子可能對(duì)患者預(yù)后具有一定影響，其中GCS評(píng)分越低表明患者顱腦損傷越嚴(yán)重，機(jī)體處于長(zhǎng)期應(yīng)激狀態(tài)，降低患者免疫力，增加預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床及時(shí)檢測(cè)sTREM-1、HMGB1變化有助于對(duì)預(yù)后判斷，便于對(duì)患者采取針對(duì)性治療措施，積極預(yù)防肺部感染，降低病死率，改善患者預(yù)后。

綜上所述，重型顱腦損傷并發(fā)肺部感染患者血清sTREM-1和HMGB1均顯著升高，是診斷肺部感染重要標(biāo)志物，兩者聯(lián)合檢測(cè)可提高臨床診斷價(jià)值，具有良好應(yīng)用前景。且sTREM-1、HMGB1及GCS評(píng)分作為影響預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)便于控制病情。本研究雖表明sTREM-1和HMGB1在臨床中具有重要應(yīng)用價(jià)值，但僅為小樣本研究，且限于本醫(yī)院病例選取，對(duì)其他指標(biāo)未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果可能存在偏移，仍需大規(guī)模、多中心、長(zhǎng)期隨訪研究，提高臨床研究準(zhǔn)確性。