黃曉蕓，劉 軍，黃凱帆，付文金，陳建軍，林 菡，梅志忠

（1.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬東莞厚街醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 東莞 523945；2.中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 廣州 510120；3.東莞市厚街鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，廣東 東莞 523961）

腦卒中是臨床常見疾病，具有患病率高、致殘率高和病死率高等特點(diǎn)［1-2］，腦卒中亦是引起血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）的主要病因之一，給患者及其家庭和社會(huì)造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和壓力。VCI是一種與腦血管疾病顯著相關(guān)的認(rèn)知障礙綜合征，臨床表現(xiàn)為記憶力、計(jì)算力等高級(jí)功能下降及個(gè)性改變等，但不影響患者的日常生活能力［3］。目前，VCI尚無特效治療方案，其具有可逆性，可通過控制血管性危險(xiǎn)因素而得到預(yù)防［4］。血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）是一種蛋白酶，參與炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)代謝異常過程，已被證實(shí)是腦卒中發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［5］。但血清Lp-PLA2與VCI的發(fā)生是否相關(guān)尚不明確，基于此，本研究探討VCI患者血清Lp-PLA2水平變化及其對(duì)認(rèn)知障礙的預(yù)測(cè)價(jià)值，為臨床預(yù)防VCI的發(fā)生提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年5月至2019年1月東莞厚街醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的50例腦卒中后出現(xiàn)認(rèn)知障礙的患者作為VCI組，其中男30例，女20例；年齡51～79（61.83±4.53）歲。另選擇同期無認(rèn)知障礙的腦卒中患者50例作為對(duì)照組，其中男32例，女18例；年齡51～80（62.14±4.62）歲。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性起病，臨床表現(xiàn)為不同程度神經(jīng)功能缺損，如言語(yǔ)不利、偏身無力或麻木、意識(shí)障礙等；（2）經(jīng)頭顱CT或磁共振成像檢查確診為急性腦卒中，診斷符合《中國(guó)急性腦卒中臨床研究規(guī)范共識(shí)2018》［6］，預(yù)期生存期超過1 a；（3）VCI組患者入院時(shí)簡(jiǎn)易智能篩查量表（mini-mental state examination，MMSE）評(píng)分＜27分或蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）＜26分；（4）對(duì)照組患者M(jìn)MSE評(píng)分≥27分或MoCA≥26分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他原因引起的認(rèn)知功能障礙；（2）隨訪期間出現(xiàn)不能繼續(xù)完成本研究的其他不良事件；（3）精神異常者；（4）患有惡性腫瘤、肝腎功能不全、結(jié)締組織病等。所有患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)討論通過。

1.2 研究方法分別于發(fā)病時(shí)（入院后第2天）、發(fā)病后6個(gè)月、發(fā)病后1 a采用MMSE、MoCA評(píng)估所有患者認(rèn)知功能，并根據(jù)《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》［7］第V版中VCI嚴(yán)重程度將患者分為血管性癡呆組（vascular dementia，VD）（n=28）和非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙組（vascular cognitive impairment no dementia，VCIND）（n=22）。記錄所有患者腦卒中類型（缺血性、出血性）、腦卒中部位（皮層、基底節(jié)、丘腦、小腦、腦干等）、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評(píng)分、既往史、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等。分別于發(fā)病時(shí)、發(fā)病后6個(gè)月、發(fā)病后1 a抽取所有患者空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清Lp-PLA2水平（試劑購(gòu)自丹麥R&D公司），嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 22.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素logistics回歸分析危險(xiǎn)因素；重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)采用重復(fù)測(cè)量方差分析，兩兩比較采用q檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson線性相關(guān)性分析；采用受試者工作特征曲線分析不同因素對(duì)VCI的預(yù)測(cè)價(jià)值；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腦卒中患者發(fā)生VCI危險(xiǎn)因素單因素分析結(jié)果見表1?；颊吖Ｋ来螖?shù)、飲酒史、年齡、NIHSS評(píng)分、受教育年限、同型半胱氨酸水平及Lp-PLA2水平與腦卒中后發(fā)生VCI有關(guān)（P＜0.05）；患者的性別、腦卒中類型、腦卒中部位、吸煙史、體質(zhì)量指數(shù)、是否合并糖尿病、高血壓、高血脂、冠狀動(dòng)脈性心臟病及三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、C-反應(yīng)蛋白水平與腦卒后發(fā)生VCI無關(guān)（P＞0.05）。

表1 腦卒中患者發(fā)生VCI危險(xiǎn)因素單因素分析Tab.1 Univariate analysis of risk factors of VCI in stroke patients

2.2 腦卒中患者發(fā)生VCI危險(xiǎn)因素多因素logistic回歸分析結(jié)果見表2。對(duì)單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)一步行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，高齡、NIHSS評(píng)分高、受教育年限少及同型半胱氨酸、Lp-PLA2水平升高是腦卒中患者發(fā)生VCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。

2.3 3組患者不同時(shí)間點(diǎn)MMSE、MoCA評(píng)分及血清Lp-PLA2水平比較結(jié)果見表3。對(duì)照組患者發(fā)病時(shí)、發(fā)病后6個(gè)月及發(fā)病后1 a MMSE、MoCA評(píng)分及血清Lp-PLA2水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。VD組和VCIND組患者發(fā)病后6個(gè)月、發(fā)病后1 a MMSE、MoCA評(píng)分及血清Lp-PLA2水平均低于發(fā)病時(shí)（P＜0.05）；VD組患者發(fā)病后1 a MMSE、MoCA 評(píng)分均低于發(fā)病后6 個(gè)月（P＜0.05）；VCIND組患者發(fā)病后6個(gè)月及發(fā)病后1 a MMSE、MoCA評(píng)分及血清Lp-PLA2水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

發(fā)病時(shí)，3組患者M(jìn)MSE、MoCA評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；VD組和VCIND組患者血清Lp-PLA2水平高于對(duì)照組（P＜0.05）；VCIND組患者血清Lp-PLA2水平低于VD組（P＜0.05）。發(fā)病后6個(gè)月及發(fā)病后1 a，VD組和VCIND組患者M(jìn)MSE、MoCA 評(píng)分均 低于對(duì) 照組 （P＜0.05）；VCIND 組患者M(jìn)MSE、MoCA 評(píng)分高于VD 組（P＜0.05）；發(fā)病后6個(gè)月及發(fā)病后1 a VD組、VCIND組及對(duì)照組間血清Lp-PLA2水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 3組患者不同時(shí)間點(diǎn)MMSE、MoCA評(píng)分及血清Lp-PLA2水平比較Tab.3 Comparison of MMSE，MoCA scores and Lp-PLA2 level of patients among the three groups at different time points （±s）

表3 3組患者不同時(shí)間點(diǎn)MMSE、MoCA評(píng)分及血清Lp-PLA2水平比較Tab.3 Comparison of MMSE，MoCA scores and Lp-PLA2 level of patients among the three groups at different time points （±s）

注：與本組發(fā)病時(shí)比較a P＜0.05；與本組發(fā)病后6個(gè)月比較b P＜0.05；與對(duì)照組比較c P＜0.05；與VD組比較d P＜0.05。

組別 n MMSE評(píng)分 MoCA評(píng)分 Lp-PLA2/（mg·L-1）對(duì)照組50發(fā)病時(shí) 28.25±3.42 29.48±3.71 136.54±12.54發(fā)病后6個(gè)月 28.23±3.73 29.51±3.35 135.32±10.34發(fā)病后1 a 28.31±3.61 29.51±3.74 137.06±10.01 VD組 28發(fā)病時(shí) 28.23±3.12 29.43±3.13 216.63±23.12c發(fā)病后6個(gè)月 21.11±3.59ac 22.22±3.42ac 135.36±11.51a發(fā)病后1 a 8.91±3.07abc 19.32±2.34abc 138.41±9.12a VCIND組 22發(fā)病時(shí) 28.26±3.01 29.52±3.24 157.49±20.59cd發(fā)病后6個(gè)月 23.18±2.71acd 25.84±3.34acd 138.23±12.36a發(fā)病后1 a 22.56±2.35acd 25.00±2.32acd 136.91±13.07 a

2.4 各危險(xiǎn)因素對(duì)腦卒中后發(fā)生VCI的預(yù)測(cè)價(jià)值結(jié)果見表4和圖1、圖2。Lp-PLA2水平預(yù)測(cè)VD及VCIND的效能優(yōu)于其他指標(biāo)，曲線下面積均≥0.70，其預(yù)測(cè)VD和VCIND的截?cái)嘀捣謩e為181.65、140.23 mg·L-1。

表4 不同指標(biāo)對(duì)腦卒中后發(fā)生VCI的預(yù)測(cè)價(jià)值Tab.4 Predictive value of different indexes for VCI after stroke

圖1 不同指標(biāo)對(duì)腦卒中后發(fā)生VD的預(yù)測(cè)價(jià)值Fig.1 Value of different indicators in predicting VD after stroke

圖2 不同指標(biāo)對(duì)腦卒中后發(fā)生VCIND的預(yù)測(cè)價(jià)值Fig.2 Predictive value of different indicators for VCIND after stroke

3 討論

VCI的發(fā)生是多種腦血管疾病造成腦組織損傷引起的，腦卒中是引起VCI的主要因素［8-9］。本研究通過單因素分析腦卒中后VCI發(fā)生的危險(xiǎn)因素發(fā)現(xiàn)，患者梗死次數(shù)、飲酒史、年齡、NIHSS評(píng)分、受教育年限及同型半胱氨酸、Lp-PLA2水平均與腦卒中后發(fā)生VCI存在相關(guān)性；進(jìn)一步行多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，高齡、NIHSS評(píng)分高、受教育年限短及同型半胱氨酸、Lp-PLA2水平升高是腦卒中患者發(fā)生VCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激在VCI的發(fā)生過程中起重要作用。同型半胱氨酸是半胱氨酸與蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，本身并不參加蛋白質(zhì)的合成，但其可以通過氧化應(yīng)激反應(yīng)損傷血管內(nèi)膜，引起腦血管疾病的發(fā)生，進(jìn)而參與VCI的發(fā)生［10］。潘庭榮等［11］研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者VCI與血清同型半胱氨酸水平呈顯著正相關(guān)；隨著VCI程度加重，血清同型半胱氨酸含量顯著升高。Lp-PLA2是一種絲氨酸蛋白酶，可以增加細(xì)胞膜通透性，使興奮性遞質(zhì)大量釋放，并激活突觸后膜天冬氨酸受體，促進(jìn)鈣離子大量進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，造成線粒體中毒性損傷，進(jìn)而影響信息傳遞，導(dǎo)致海馬記憶功能降低［12-13］，出現(xiàn)VCI癥狀。

VCI包括了從輕度認(rèn)知障礙到癡呆的整個(gè)過程，其中VD是明確的腦血管病變且達(dá)到癡呆標(biāo)準(zhǔn)，而VCIND為認(rèn)知功能降低但尚未達(dá)到癡呆標(biāo)準(zhǔn)。因此，本研究根據(jù)VCI程度將患者分為VD組和VCIND組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，VD組患者M(jìn)MSE、MoCA評(píng)分均低于VCIND組與對(duì)照組，VCIND組患者M(jìn)MSE、MoCA評(píng)分均低于對(duì)照組；VD組患者血清Lp-PLA2水平高于VCIND組與對(duì)照組，VCIND組患者血清Lp-PLA2水平高于對(duì)照組；Pearson相關(guān)性分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清Lp-PLA2水平與MMSE、MoCA評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)，提示Lp-PLA2水平與認(rèn)知障礙的發(fā)生及程度均顯著相關(guān)，Lp-PLA2水平越高，認(rèn)知障礙程度越嚴(yán)重。張錢林等［14］研究發(fā)現(xiàn)，VD組患者血清Lp-PLA2水平顯著高于非癡呆組，VCIND組患者血清Lp-PLA2水平高于認(rèn)知正常組；logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清Lp-PLA2是與VD密切相關(guān)的危險(xiǎn)因素，且其水平與患者認(rèn)知功能評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。Lp-PLA2可以促進(jìn)單核細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞，再轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，這個(gè)過程為炎癥反應(yīng)重要部分，可損傷血管內(nèi)皮，引起斑塊形成，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，加速腦血管的損傷［15］；此外，Lp-PLA2在外周血中可與脂蛋白顆粒相結(jié)合，通過水解氧化低密度脂蛋白產(chǎn)生溶血卵磷脂，從而進(jìn)一步促進(jìn)炎癥反應(yīng)［16］。亦有研究發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2可以降解平滑肌細(xì)胞及其基質(zhì)、破壞斑塊，導(dǎo)致血栓形成，增加腦血管疾病及VCI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［17］。因此，Lp-PLA2水平越高，越容易發(fā)生腦卒中，進(jìn)而增加腦卒中后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。

有研究認(rèn)為，VCIND是介于正常和癡呆之間的認(rèn)知障礙，病情相對(duì)較輕，且其認(rèn)知障礙是可逆的［18-19］。因此，早期診斷VCIND并及時(shí)給予干預(yù)措施具有重要臨床意義。目前，VCIND的診斷以神經(jīng)心理量表為主，同時(shí)輔以影像學(xué)檢查，容易受到主客觀等多種因素影響，且預(yù)測(cè)價(jià)值較低。本研究分析了不同危險(xiǎn)因素對(duì)腦卒中后發(fā)生VCI的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與其他因素相比，Lp-PLA2預(yù)測(cè)VD及VCIND的價(jià)值最高，截?cái)嘀捣謩e為181.65、140.23 mg·L-1。但本研究樣本量較小，仍需大樣本研究進(jìn)一步來驗(yàn)證該結(jié)果。

綜上所述，Lp-PLA2與VCI發(fā)生密切相關(guān)，隨著Lp-PLA2水平升高，VCI嚴(yán)重程度隨之增加，且Lp-PLA2可以作為預(yù)測(cè)腦卒中后VCI發(fā)生，特別是VD發(fā)生的標(biāo)記物，臨床上針對(duì)Lp-PLA2高的患者應(yīng)引起重視，必要時(shí)給予干預(yù)措施。