趙紅心 李術(shù)先 張志勇 姚志山

(河北省唐山市豐潤(rùn)區(qū)中醫(yī)醫(yī)院肝膽脾胃科，河北 唐山 064000)

酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)為我國(guó)常見的肝臟疾病之一，是由長(zhǎng)期、大量飲酒所導(dǎo)致，多以酒精性脂肪肝為首要表現(xiàn)，在ALD中占比高達(dá)90%[1-2]。如果病情持續(xù)惡化或未得到及時(shí)有效地治療，則會(huì)發(fā)展為酒精性肝炎、肝纖維化，甚至肝癌，當(dāng)肝細(xì)胞廣泛壞死時(shí)則出現(xiàn)肝衰竭[3]。近年來，隨著人們生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，ALD的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢(shì)[4-5]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要以戒酒、高蛋白飲食、保肝降酶及延緩肝纖維化等對(duì)癥治療ALD[6]，雖然能夠在一定程度上緩解臨床癥狀，但存在諸多局限，且仍缺乏特異性的治療藥物。水飛薊賓膠囊能夠穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，保護(hù)肝細(xì)胞膜系統(tǒng)，提高肝細(xì)胞解毒能力，但單一使用效果并不十分理想，且療程長(zhǎng)，存在不良反應(yīng)。近年來，中醫(yī)藥治療ALD在臨床上逐漸得到關(guān)注，在治療上不僅注重疾病本身，還注重改善患者的生活質(zhì)量，依據(jù)辨證與辨病相結(jié)合的獨(dú)特理論治療ALD取得了一定進(jìn)展。本研究在水飛薊賓膠囊治療基礎(chǔ)上加用疏肝活血湯治療ALD 49例，并與水飛薊賓膠囊治療49例對(duì)照，觀察臨床療效及對(duì)血清肝功能、肝纖維化指標(biāo)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年3月—2020年3月河北省唐山市豐潤(rùn)區(qū)中醫(yī)醫(yī)院肝膽脾胃科住院治療的ALD患者98例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組49例，男42例，女7例；年齡19～70歲，平均(46.3±9.1)歲；病程2～19年，平均(9.2±3.8)年；體質(zhì)量48～75 kg，平均(58.9±6.9)kg；合并?。汗谛牟?例，原發(fā)性高血壓12例，2型糖尿病5例。對(duì)照組49例，男41例，女8例；年齡18～70歲，平均(45.6±9.8)歲；病程3～20年，平均(9.5±3.1)年；體質(zhì)量49～74 kg，平均(59.7±6.5)kg；合并?。汗谛牟?例，原發(fā)性高血壓13例，2型糖尿病6例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《酒精性肝病防治指南(2018年更新版)》[3]中ALD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且臨床分型屬于酒精性肝纖維化。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南:西醫(yī)疾病部分》[7]中有關(guān)ALD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證分型屬于肝郁血瘀證，證見脅下脹滿疼痛，有痞塊，可見赤絲血縷，身目發(fā)黃而晦黯，面色黯黑，舌質(zhì)紫黯或有瘀點(diǎn)瘀斑，脈細(xì)澀。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～70歲；存在肝功能損傷，并伴有不同程度的肝纖維化；近期未參加其他研究；對(duì)本研究所用藥物無禁忌證；無認(rèn)知障礙；患者或家屬自愿參加本研究，并簽署知情同意書；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)豐潤(rùn)二院20200402)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并其他肝臟疾病，如病毒性肝炎、自身免疫性肝病、中毒性或藥物性肝損傷及急性酒精性肝炎患者；入組前已使用類似治療藥物者；伴有惡性腫瘤、重要臟器功能不全及血液系統(tǒng)等疾病者；對(duì)本研究所用藥物過敏者；妊娠期或哺乳期女性；認(rèn)知功能障礙或精神狀態(tài)異常者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予水飛薊賓膠囊(天津天力士圣特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040299，35 mg/粒)3粒，每日3次口服。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加疏肝活血湯。藥物組成：柴胡15 g，薄荷15 g，黃芩10 g，梔子10 g，夏枯草10 g，當(dāng)歸10 g，馬鞭草10 g，紅花10 g，橘核10 g，赤芍8 g，澤瀉8 g，甘草6 g。日1劑，水煎取汁200 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程及其他 2組均4周為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。期間囑患者戒酒、低鹽低脂低糖高蛋白飲食，補(bǔ)充維生素B、K、C等，并針對(duì)患者自身情況積極治療繼發(fā)性營(yíng)養(yǎng)不良、水電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 肝功能、肝纖維化相關(guān)指標(biāo) 采集2組患者治療前后空腹肘靜脈血約3 mL，離心后取上清，采用CS600型全自動(dòng)生化分析儀(長(zhǎng)春迪瑞醫(yī)療科技股份有限公司)檢測(cè)肝功能指標(biāo)，包括總膽紅素(TBiL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶(GGT)水平，以及肝纖維化相關(guān)指標(biāo)Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、層黏連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA)水平，試劑均購(gòu)自北京森美?？爽斏锟萍脊尽?/p>

1.4.2 肝臟硬度(LSM) 2組治療前后采用FibroScan彩色超聲診斷儀(法國(guó)Echosens公司)，將M型探頭置于患者右腋前線，基于瞬時(shí)彈性成像技術(shù)[8]檢測(cè)LSM值。

1.4.3 安全性觀察 觀察2組患者用藥期間有無藥物相關(guān)不良反應(yīng)及過敏反應(yīng)發(fā)生。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(2017年)》[9]擬定療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效：治療后臨床癥狀、體征明顯減輕并穩(wěn)定，肝纖維化、肝功能指標(biāo)基本恢復(fù)正常；有效：臨床癥狀、體征有所改善，肝纖維化指標(biāo)Ⅳ-C、PCⅢ、LN、HA中至少有2項(xiàng)較治療前下降≥40%，肝功能指標(biāo)TBiL、GGT 等水平有所下降；無效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)，甚至病情加重。

2 結(jié)果

2.1 2組病例脫落情況 對(duì)照組由于治療方案調(diào)整、自愿退出剔除4例，共45例完成治療；治療組由于未嚴(yán)格按照本研究方案治療、失訪剔除3例，共46例完成治療。

2.2 2組臨床療效比較 見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.3 2組治療前后肝功能指標(biāo)水平比較 見表2。

表2 2組治療前后肝功能指標(biāo)水平比較

由表2可見，治療后2組血清TBiL、GGT、AST和ALT水平均較本組治療前下降，且治療組均低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 2組治療前后肝纖維化指標(biāo)水平比較 見表3。

表3 2組治療前后肝纖維化指標(biāo)水平比較

由表3可見，治療后2組血清Ⅳ-C、PCⅢ、LN和HA水平均較本組治療前下降，且治療組均低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.5 2組治療前后LSM值比較 見表4。

表4 2組治療前后LSM值比較

由表4可見，治療后2組LSM值均較本組治療前降低，且治療組低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.6 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表5。

表5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

由表5可見，2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

ALD為一種遺傳—環(huán)境—代謝應(yīng)激相關(guān)肝病，長(zhǎng)期過量飲酒是其發(fā)生的必備條件。酒精可引起消化、循環(huán)及神經(jīng)等系統(tǒng)損傷，而肝臟作為酒精代謝的主要臟器受損最為嚴(yán)重[10-11]。ALD早期通常無明顯癥狀或僅表現(xiàn)為輕微的肝區(qū)不適、易疲倦等，當(dāng)疾病進(jìn)展為肝炎、肝纖維化時(shí)，則有肝大、壓痛、肝功能減退和門靜脈高壓等，同時(shí)伴有貧血、營(yíng)養(yǎng)不良、脾大等，重者可有腹水、肝性腦病等[12-13]。ALD雖致病因素單一，但其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜[14]。一方面，酒精及其代謝產(chǎn)物乙醇、乙醛等對(duì)肝細(xì)胞具有直接毒性作用，能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，引起相應(yīng)的免疫應(yīng)答，造成肝細(xì)胞損傷，導(dǎo)致血清中AST、ALT和GGT水平升高。另一方面，長(zhǎng)期飲酒導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽含量降低甚至耗竭，機(jī)體內(nèi)抗氧化物質(zhì)減少而促氧化物質(zhì)增多，引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成肝細(xì)胞壞死或凋亡[15-16]。此外，腸道微生物改變、遺傳變異、細(xì)胞凋亡和自噬等也參與了ALD 的發(fā)生發(fā)展[15]。

酒精對(duì)肝細(xì)胞持續(xù)性的破壞將導(dǎo)致肝臟正常的結(jié)構(gòu)發(fā)生一系列的變化，其中肝纖維化是肝組織內(nèi)彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)的增生、降解狀態(tài)遭到破壞，導(dǎo)致纖維結(jié)締組織過度沉積、分布異常的病理表現(xiàn)，為酒精性肝硬化早期發(fā)展階段。而肝纖維化屬可逆性病變[16]，把握該階段的治療是阻止其發(fā)展為肝硬化的可靠時(shí)機(jī)。但由于造成ALD肝損傷的機(jī)制十分復(fù)雜，因此尚無特異性預(yù)防和治療方法[17]。戒酒或減少酒精攝入量為治療ALD的關(guān)鍵，能夠顯著改善ALD任何病理階段患者的肝臟組織學(xué)改變，并提高生存率；營(yíng)養(yǎng)支持能改善ALD患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，降低相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，改善其預(yù)后[18]。水飛薊賓作為肝細(xì)胞損傷的經(jīng)典修復(fù)藥物,是臨床治療ALD的常用藥，能夠穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，保護(hù)肝細(xì)胞的酶系統(tǒng)，清除自由基,從而提高肝臟的解毒能力，改善肝功能。此外，水飛薊賓還能抑制肝星狀細(xì)胞活性,從而達(dá)到抗感染和抗肝纖維化的效果[19]。

中醫(yī)學(xué)中并無ALD病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)及病機(jī)可歸屬于“酒疸”“脅痛”“積聚”“酒癖”等范疇[20-21]，病位多在脾胃、肝，久則及腎?！吨T病源候論》曰“酒性有毒，而復(fù)大熱，飲之過多，故毒熱氣滲溢經(jīng)絡(luò)，浸溢腑臟，而生諸病也”?！妒?jì)總錄》載“胃弱之人，因飲酒過多,酒性辛熱,善渴而引飲,遇氣道阻塞，酒與飲俱不化，停在脅肋，結(jié)聚成癖，其狀按之有形，或按之有聲，脅下弦急脹滿，或致痛悶，肌瘦不能食”。ALD多因飲酒過量，傷及脾胃，脾胃運(yùn)化失調(diào)，水濕內(nèi)停，蘊(yùn)結(jié)中焦，日久化熱，并與濕熱酒毒之邪搏結(jié)，使土壅木郁，肝失疏泄，致氣機(jī)郁滯，血脈瘀阻，結(jié)于脅下所致。肝郁氣滯，瘀血阻絡(luò)是其病機(jī)的關(guān)鍵，治宜疏肝活血。疏肝活血湯方中柴胡、薄荷疏肝行氣解郁，共為君藥；黃芩、梔子、澤瀉清熱利濕降火，夏枯草、橘核行氣散結(jié)，加強(qiáng)君藥疏肝解郁之效，共為臣藥；當(dāng)歸、馬鞭草、紅花及赤芍活血化瘀而散肝之瘀滯，四藥相合，加強(qiáng)全方活血的功效，為佐藥；甘草清熱解毒，調(diào)和諸藥，為使藥。諸藥合用，共奏疏肝活血之功?，F(xiàn)代藥理研究表明，柴胡的主要成分柴胡皂苷具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、保護(hù)肝臟的作用[22]；黃芩的有效成分黃芩苷具有保肝利膽的作用，還能促進(jìn)肝星狀細(xì)胞凋亡進(jìn)而發(fā)揮抗肝纖維化的作用[23-24]；活血化瘀藥如紅花、赤芍等常用于治療肝纖維化，能夠改善血清肝纖維化、肝功能指標(biāo)[25-26]。

本研究結(jié)果顯示，加用疏肝活血湯治療ALD總有效率明顯高于單用水飛薊賓膠囊治療的對(duì)照組(P<0.05)，肝功能指標(biāo)TBiL、ALT、AST和GGT水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。表明疏肝活血湯有助于改善ALD患者肝功能，提高臨床療效，與課題組前期研究結(jié)果一致[27]。

機(jī)體為修復(fù)慢性肝損傷，細(xì)胞外基質(zhì)合成過多和(或)降解減少，Ⅳ-C、PCⅢ等蛋白是構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，其在肝臟內(nèi)過度沉積則造成肝纖維化[28]，因此Ⅳ-C、PCⅢ可反映肝纖維化程度，其水平升高表明ALD向肝硬變的方向發(fā)展。LN是存在于細(xì)胞外基質(zhì)的糖蛋白，具有刺激細(xì)胞黏附、遷移、生長(zhǎng)和分化的生物學(xué)活性，在肝纖維化病變進(jìn)展中扮演了重要角色。HA主要由肝間質(zhì)成纖維細(xì)胞合成，不僅能反映肝臟的炎癥程度，還能反映肝硬化或肝纖維化的程度。血清Ⅳ-C、PCⅢ、LN和HA 水平與肝纖維化程度呈正相關(guān)，是臨床診斷肝纖維化的常用指標(biāo)[29]。肝臟瞬時(shí)彈性成像技術(shù)為一種無創(chuàng)肝纖維檢測(cè)方法，可通過檢測(cè)LMS來診斷肝纖維化或肝硬化，特異性高，穩(wěn)定性好，與肝臟穿剌活檢具有較好的同步性，已成為目前公認(rèn)的識(shí)別肝纖維化的有效方法[30]。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組血清中Ⅳ-C、PCⅢ、LN、HA水平及LMS值均較對(duì)照組顯著下降(P<0.05)。表明疏肝活血湯能夠減輕肝纖維化，延緩疾病進(jìn)程，與既往研究一致[27]。此外，不良反應(yīng)情況方面，2組組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明疏肝活血湯臨床應(yīng)用安全。

綜上，加用疏肝活血湯治療ALD不僅能夠提高臨床療效，改善患者肝功能，還可以減輕肝纖維化程度，從而延緩疾病進(jìn)程，且無不良反應(yīng)增加，值得臨床推廣。