沈曉亞 李 娟

(南通大學附屬南京江北醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 南京 210000)

宮頸癌是臨床常見疾病，在女性生殖器惡性腫瘤中發(fā)病率占首位，在女性各種惡性腫瘤中居第2位，目前其發(fā)病人群日趨年輕化，嚴重威脅女性生命健康[1]。人乳頭瘤病毒(HPV)是DNA病毒的一種，對皮膚黏膜處表皮組織具有誘導作用，誘導組織增生并發(fā)生紊亂，從而使其產(chǎn)生感染及癌變。HPV含130多種亞型，其中高危亞型約有35個，其極易誘發(fā)性病疣及宮頸病變，由于其具有親上皮特性，導致其在人體中感染幾率較大，而高危HPV感染是導致宮頸癌前病變的重要因素，最終易誘發(fā)宮頸癌。有資料統(tǒng)計，全球約15%左右人群感染宮頸HPV，其中感染者宮頸HPV病毒長期存在者高達10%[2-3]。現(xiàn)代醫(yī)學常予手術(shù)或局部用藥治療，但手術(shù)治療易損傷患者生殖系統(tǒng)，并非治療宮頸HPV感染的首選方案，局部用藥可抑制患者感染，緩解患者病情，但臨床療效一般[4]。中醫(yī)治療疾病歷史悠久，積累較多臨床經(jīng)驗，在抗病毒、抗腫瘤方面研究也逐漸深入。宮頸HPV感染屬中醫(yī)學帶下病范疇，由正氣虛損，濕熱內(nèi)生，久而成瘀，氣血瘀滯、毒邪不散所致。2019年11月—2021年3月，我們在重組人干擾素α2b陰道泡騰膠囊治療基礎(chǔ)上應(yīng)用復(fù)方百蛇洗劑治療濕毒瘀結(jié)型宮頸HPV感染40例，并與重組人干擾素α2b陰道泡騰膠囊治療40例對照，觀察臨床療效及對血清炎癥因子和免疫因子的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 西醫(yī)診斷參照《婦產(chǎn)科學》[5]中宮頸HPV感染的診斷標準，經(jīng)液基細胞學檢查、陰道鏡檢查確診。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導原則：第1輯》[6]中帶下病濕毒瘀結(jié)型。

1.1.2 納入標準 年齡20～50歲；有性生活史；經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，家屬及患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 患免疫系統(tǒng)疾病患者；合并嚴重肝、腎等臟器功能障礙患者；合并生殖道炎癥或?qū)m頸病變行物理治療者；生殖器官嚴重病變予手術(shù)治療者；對治療所用藥物存在過敏反應(yīng)者；精神障礙及無法正常溝通者；哺乳期或妊娠期婦女。

1.2 一般資料 全部80例均為我院婦產(chǎn)科門診患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組40例，年齡20～50歲，平均(35.37±3.34)歲；病程13～17個月，平均(15.82±2.31)個月；孕次1～2次,平均(1.42±0.51)次；產(chǎn)次1～2次，平均(1.26±0.30)次。對照組40例，年齡21～50歲，平均(35.61±3.35)歲；病程13～17個月，病程(15.67±2.25)個月；孕次1～2次,平均(1.37±0.45)次；產(chǎn)次1～2次，平均(1.30±0.28)次。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予重組人干擾素α2b陰道泡騰膠囊(上海華新生物高技術(shù)有限公司，國藥準字S20050075)1粒，每晚常規(guī)清洗外陰后塞進陰道后穹窿深處。經(jīng)期停藥，停經(jīng)者可連續(xù)用藥。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加復(fù)方百蛇洗劑治療。藥物組成：黃連20 g，白花蛇舌草60 g，生百部20 g，白鮮皮45 g，苦參45 g，蛇床子45 g。以上藥物打粉，加入10倍蒸餾水，浸泡4 h后，煎煮1 h，濾過，再加5倍水煎煮30 min，濾過，合并濾液，低壓濃縮至58 mL，用紗布濾過，置于干凈容器，冷卻至32℃，采用婦科沖洗器(江蘇康諾醫(yī)療器械股份有限公司，蘇械注準20182181301)進行灌洗，留藥10 min，每日治療1次，經(jīng)期停藥，停經(jīng)者可連續(xù)用藥。

1.3.3 療程 2組均連續(xù)治療2個月[7]。

1.4 觀察指標及方法 ①治療前后抽取患者清晨空腹肘靜脈血5 mL，3000 r/min離心，離心半徑22 cm，分離上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測血清炎癥因子白細胞介素1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子β(TNF-β)、IL-23、IL-17水平。試劑盒由南京信帆生物技術(shù)有限公司提供。②采用流式細胞儀(Gallios型，美國貝克曼庫爾特公司)檢測2組CD3+、CD4+、CD8+、調(diào)節(jié)性T淋巴細胞(Treg)、輔助性T淋巴細胞17(Th17)、自然殺傷(NK)細胞水平。③比較2組治療前后中醫(yī)證候評分[6]變化。主癥：分泌物膿性；帶下增多、色黃或黃白相間；帶下夾血；白帶質(zhì)稠、味臭。次癥：小便短赤或淋瀝澀痛；口中黏膩不爽或口苦口干；腰骶部或下腹部痠脹疼痛；大便燥結(jié)。按照癥狀無、輕、中、重程度，主癥依次記0、2、4、6分，次癥依次記0、1、2、3分。④治療前后采集患者宮頸部分泌物，檢測HPV-DNA 負荷量，并記錄HPV-DNA轉(zhuǎn)陰率，HPV-DNA負荷量<1.0 ng/L為陰性。

1.5 療效標準 中醫(yī)證候評分減少率=(治療前中醫(yī)證候評分-治療后中醫(yī)證候評分)/治療前中醫(yī)證候評分×100%。痊愈：臨床癥狀消失，HPV-DNA轉(zhuǎn)陰，中醫(yī)證候評分減少率在95%以上；顯效：臨床癥狀明顯改善，HPV-DNA轉(zhuǎn)陰，中醫(yī)證候評分減少率70%～95%；有效：臨床癥狀改善，HPV-DNA未轉(zhuǎn)陰，中醫(yī)證候評分減少率35%～69%；無效：臨床癥狀無改善，HPV-DNA未轉(zhuǎn)陰，中醫(yī)證候評分減少率35%以下[6]?？傆行?(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

2.2 2組治療前后炎癥因子水平比較 見表2。

由表2可見，2組治療后IL-1β、TNF-β、IL-23、IL-17水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

表2 2組治療前后炎癥因子水平比較

2.3 2組治療前后CD3+、CD4+、CD8+、Treg、Th17、NK細胞水平比較 見表3。

表3 2組治療前后CD3+、CD4+、CD8+、Treg、Th17、NK細胞水平比較

由表3可見，2組治療后CD3+、CD4+、NK細胞水平均較本組治療前升高(P<0.05)，CD8+、Th17、Treg水平均較本組治療前降低(P<0.05)；治療后治療組CD3+、CD4+、NK細胞水平均高于對照組(P<0.05)，CD8+、Th17、Treg水平均低于對照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 見表4。

表4 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分，

由表4可見，2組治療后中醫(yī)證候各項評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.5 2組HPV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較 治療組40例，HPV-DNA轉(zhuǎn)陰36例(90.00%)；對照組40例，HPV-DNA轉(zhuǎn)陰27例(67.50%)。2組HPV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組HPV-DNA轉(zhuǎn)陰率高于對照組。

3 討論

宮頸HPV感染極易誘發(fā)宮頸癌變，嚴重危害患者生命健康。HPV結(jié)構(gòu)簡單，屬于乳頭多瘤空泡病毒科小型、非包膜的雙鏈核糖核酸病毒，其DNA可編碼8個開放閱讀框架，參與病毒的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯、調(diào)控等，具有較強的組織特異性、高度宿主特異性、嗜上皮性，對黏膜鱗狀上皮及人表皮具有易感性，可使上皮細胞獲得較高的增殖活性，導致其異常增生[8-9]。大部分女性可感染一種甚至多種HPV，多數(shù)患者的感染是一過性，無明顯癥狀，機體內(nèi)病毒可經(jīng)自身免疫調(diào)節(jié)清除，但約有5%的HPV感染患者無法將病毒清除，病毒持續(xù)遺留機體，對宮頸的柱狀上皮交接部的移行帶及鱗狀上皮細胞產(chǎn)生基因整合，長此以往形成持續(xù)感染，最終產(chǎn)生宮頸癌[10-11]。有研究表明，抽煙、飲酒、婦產(chǎn)科史(性傳播疾病、口服避孕藥)、第一次生育年齡階段、高風險性行為(初次性生活年齡過小、多個性伴侶、無保護性性行為等)、機體抵抗力低下均是促進宮頸HPV感染的危險因素[12]。另外，HPV感染的自身特性：感染病毒載量高、高危HPV、多重性感染；感染者存在免疫缺陷或自身免疫低下，此類患者宮頸多細胞因子易產(chǎn)生失調(diào)；陰道內(nèi)環(huán)境受損：陰道內(nèi)伴隨其他病毒、細菌等感染，以上3種因素與患者HPV持續(xù)感染密切相關(guān)[13-14]。重組人干擾素α2b陰道泡騰膠囊可促進宮頸上皮的修復(fù)及改善宮頸上皮免疫能力，還有抗病毒作用，可用于宮頸炎癥及宮頸HPV感染治療，有促進病毒清除的作用，因此本研究用于對照組用藥。

宮頸HPV感染在中醫(yī)學中無相關(guān)明確記載，可根據(jù)患者接觸性出血、帶下色黃、帶下量多等癥狀特點，將其歸為帶下、陰瘡等范疇。張仲景將其病機總結(jié)為勞倦、七情、六淫損傷沖任帶經(jīng)絡(luò)，又有諸多醫(yī)家對其病因病機、辨證分型進行總結(jié)，加上現(xiàn)代醫(yī)學對帶下病的深入認識，逐漸形成完整的診療體系[15]。濕、熱、毒邪為其發(fā)病因素，肝郁、脾腎不足、氣血瘀滯為其發(fā)病機制，關(guān)鍵環(huán)節(jié)為濕熱毒瘀損傷沖任。患者機體臟腑先天不足，正氣虧虛，無法抵御濕、熱等外邪，濕性黏滯經(jīng)絡(luò)，氣血不暢，濕邪瘀結(jié)日久，化火成毒，毒邪無以排出，損傷沖任帶所致[16-17]。故臨床采用活血解毒燥濕法治療。復(fù)方百蛇洗劑中白鮮皮祛風燥濕，解毒清熱，為君藥；白花蛇舌草、生百部清熱解毒，消癰散結(jié)，為臣藥；黃連清熱瀉火，燥濕解毒，苦參殺蟲利尿，祛風燥濕，解毒，蛇床子殺蟲止癢，祛風燥濕，為佐藥。諸藥合用，共奏清熱燥濕、解毒止癢之功?，F(xiàn)代藥理研究表明，白鮮皮含有甾體、倍半萜及其苷類、黃酮、檸檬苦素等有效成分，能抑制內(nèi)毒素誘導巨噬細胞釋放炎癥因子，抑制細胞外信號相關(guān)的激酶磷酸化及I KappaB 激酶活性，從而產(chǎn)生抗炎作用，檸檬苦素及其衍生物通過抑制機體內(nèi)枯草桿菌、普通變形桿菌、葡萄球菌水平，產(chǎn)生抗菌作用[18-19]。白花蛇舌草含有萜類、黃酮類、蒽醌類等化學成分，具有鎮(zhèn)痛解毒、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫作用[20]。

有研究表明，IL-1β、TNF-β、IL-23、IL-17均可參與機體炎性反應(yīng)，其中IL-1β、IL-23、IL-17屬于白細胞介素家族，由活化的B細胞、角質(zhì)細胞、單核細胞產(chǎn)生，可與T淋巴細胞結(jié)合，促進殺傷性T淋巴細胞損傷柱狀上皮細胞，促進炎癥損傷，加重患者致病效應(yīng)及HPV感染程度，與宮頸HPV感染呈正相關(guān)[21-22]。宮頸HPV感染患者T淋巴細胞受抗原刺激后，會異常分泌和增殖各種細胞因子，參與機體各種免疫應(yīng)答，CD3+、CD4+、NK細胞與機體免疫作用呈正相關(guān)；CD8+、Th17、Treg與免疫作用呈負相關(guān)，主要抑制活化T淋巴細胞，發(fā)揮免疫抑制作用，與宮頸癌發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[23-24]。本研究結(jié)果表明，治療組治療后IL-1β、TNF-β、IL-23、IL-17水平均低于對照組(P<0.05)，說明復(fù)方百蛇洗劑治療濕毒瘀結(jié)型宮頸HPV感染，可降低患者血清炎癥因子水平，抑制患者炎癥。治療后治療組CD3+、CD4+、NK 水平均高于對照組(P<0.05)，CD8+、Th17、Treg水平均低于對照組(P<0.05)，說明復(fù)方百蛇洗劑治療濕毒瘀結(jié)型宮頸HPV感染，可調(diào)節(jié)免疫因子水平，提高患者免疫功能。

同時，治療組治療后中醫(yī)證候主癥、次癥各項評分均低于對照組(P<0.05)，治療組總有效率、HPV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于對照組(P<0.05)，說明復(fù)方百蛇洗劑治療濕毒瘀結(jié)型宮頸HPV感染，可改善患者臨床癥狀，提高患者HPV-DNA轉(zhuǎn)陰率及臨床療效。

綜上所述，復(fù)方百蛇洗劑治療濕毒瘀結(jié)型宮頸HPV感染，可降低患者血清炎癥因子水平，抑制炎癥，調(diào)節(jié)免疫因子水平，提高免疫功能，改善臨床癥狀，提高HPV-DNA轉(zhuǎn)陰率及臨床療效，值得臨床推廣應(yīng)用。