岳博，李琳，王盈佳，蔣智林

（北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，沈陽 110016）

神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病 （neuronal intranuclear inclusion disease，NIID） 是罕見的、進(jìn)展緩慢的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病［1］，臨床多表現(xiàn)意識(shí)障礙、癲癇發(fā)作、肢體運(yùn)動(dòng)感覺異常、癡呆、共濟(jì)失調(diào)、周圍神經(jīng)病、自主神經(jīng)功能障礙等癥狀，常誤診為其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。既往診斷多依賴于尸檢。隨著日本學(xué)者SONE等［2］報(bào)道的可由皮膚活檢確診此病，近年來本病報(bào)道數(shù)量有所增加?，F(xiàn)將我院通過皮膚確診的1例NIID患者的臨床診療經(jīng)過進(jìn)行報(bào)道。

1 臨床資料

患者，女，62歲，因“發(fā)熱3 d，發(fā)現(xiàn)意識(shí)混亂半日”于2019年4月1日就診于我院。患者以發(fā)熱起病，無明顯上呼吸道感染及消化道癥狀，不愿活動(dòng)、言語混亂、意識(shí)恍惚。既往有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、不穩(wěn)定心絞痛病史。查體結(jié)果可見體溫38.9 ℃，脈搏100次/min，呼吸20次/min，血壓166/100 mmHg。神志恍惚，自發(fā)重復(fù)性語言，發(fā)音含糊，簡單提問不能準(zhǔn)確回答。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。雙眼可見自主水平活動(dòng)，無眼震，雙瞳孔等大正圓 （直徑約3.0 mm），光反應(yīng)靈敏，鼻唇溝對(duì)稱，口咽查體不配合，左上肢內(nèi)收屈曲位，偶有自主運(yùn)動(dòng)、肌張力輕度升高，其他各肢體有自主運(yùn)動(dòng)、肌張力正常，四肢腱反射對(duì)稱，痛刺激有痛苦表情，深感覺及共濟(jì)運(yùn)動(dòng)不能配合，雙側(cè)巴氏征 （±），頸軟，克氏征及布氏征未引出。

入院后完善頭彌散加權(quán)成像 （diffusion weighted imaging，DWI），可見雙側(cè)大腦皮髓質(zhì)交界區(qū)呈彌散受限高信號(hào) （圖1），表觀彌散系數(shù) （apparent diffusion coefficient，ADC） 序列呈略低信號(hào)。頭磁共振血管成像 （magnetic resonance angiography，MRA） 可見右側(cè)椎動(dòng)脈顱內(nèi)段纖細(xì)、狹窄；右側(cè)胚胎型大腦中動(dòng)脈。肺CT示雙肺下葉間質(zhì)性感染。初診懷疑病毒感染后并發(fā)腦炎 （自身免疫性可能性大），給予更昔洛韋抗病毒治療并試驗(yàn)性激素沖擊治療（靜滴甲潑尼龍1.0 g，1次/d，3 d后減至0.5 g，1次/d，繼續(xù)應(yīng)用4 d） 。同時(shí)因患者不自覺咀嚼、噘嘴等動(dòng)作，不除外癥狀性癲癇可能，給予左乙拉西坦及丙戊酸鈉對(duì)癥治療。DWI顯示皮髓質(zhì)交界區(qū)高信號(hào)，暫不能除外NIID可能。入院第1天腰椎穿刺，腦脊液清亮，壓力150 mmH2O，蛋白866 mg/L，余實(shí)驗(yàn)室檢查未見明顯異常。完善動(dòng)態(tài)腦電圖檢查示中度異常，以后頭部為主的廣泛性雙側(cè)的尖波及較多的慢波，未見α節(jié)律存在 （圖2A、2B）。因患者病情危重，未行肌電圖檢查?；颊哂?019年4月6日意識(shí)轉(zhuǎn)清，提問可準(zhǔn)確回答，發(fā)音清晰，四肢動(dòng)作笨，無不自主運(yùn)動(dòng)，體溫正常。自述腹部發(fā)漲，尿量明顯減少，下腹可觸及漲大膀胱，考慮神經(jīng)性尿潴留。2019年4月10日自覺有輕度視物變形，復(fù)查頭DWI，與原片相比病變范圍變化不明顯，T2相可見小腦蚓部、雙側(cè)腦室旁及半卵圓區(qū)呈廣泛對(duì)稱片狀高信號(hào)影 （圖3）。2019年4月13日自覺視物變形消失。繼續(xù)治療后患者自覺癥狀好轉(zhuǎn)。2019年4月22日復(fù)查普通腦電圖顯示基本節(jié)律為廣泛的10～35 μV、6～7 Hz的θ節(jié)律，雙側(cè)枕區(qū)可見少量8 Hz的α節(jié)律，未見明顯棘尖波出現(xiàn)。診斷腦炎 （免疫性可能性大）、NIID不除外，于2019年4月30日出院。

出院后維持激素口服治療，緩慢減量 （醋酸潑尼松片50 mg，1次/d，每2周減量5 mg）。因“記憶力下降4個(gè)月，頭部昏沉不適感1月余”于2019年8月21日再次入院。查體結(jié)果可見神清語明，高級(jí)皮層功能輕度下降，余未見明顯陽性體征。簡易智力狀態(tài)檢查量表［3］（mini-mental state examination，MMSE） 23分，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表［4］（Montreal cognitive assessment，MoCA） 21分，漢密爾頓焦慮量表［5］（Hamilton anxiety scale，HAMA） 13分，漢密爾頓抑郁量表［6］（Hamilton depression scale，HAMD） 16分。完善頭MRI及DWI，對(duì)比2019年4月10日未見明顯變化，結(jié)合病史，高度懷疑NIID可能。完善肌電圖顯示左右正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)潛伏期延長，左右尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，右尺神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。視誘發(fā)電位顯示左右眼P100潛伏期延長，左枕位記錄為“W”型。復(fù)查動(dòng)態(tài)腦電圖顯示可見較多的陣發(fā)性慢波 （圖2C、2D）。于左側(cè)踝關(guān)節(jié)上10 cm處行皮膚活檢行病理檢查，在成纖維細(xì)胞核內(nèi)可見呈纖維絲狀或無定形狀的無包膜的包涵體，胞質(zhì)可見擴(kuò)張的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng) （圖4）。診斷為NIID。

圖1 頭MRI結(jié)果

圖2 動(dòng)態(tài)腦電圖

圖3 復(fù)查頭DWI結(jié)果

圖4 成纖維細(xì)胞核內(nèi)可見包涵體

2 討論

1968年LINDENBERG等［7］因尸檢首例確診報(bào)道NIID后，長期內(nèi)由于缺乏明確確診手段而無法對(duì)患者進(jìn)行生前診斷。國內(nèi)學(xué)者陳為安［8］于2018年報(bào)道了1例確診病例，其特征是中樞、外周和自主神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞以及內(nèi)臟器官細(xì)胞中以泛素蛋白為主的核內(nèi)嗜酸性透明包涵體。TAKAHASHI-FUJIGASAKI等［9］研究發(fā)現(xiàn)NIID疾病進(jìn)展可能與異常的核內(nèi)蛋白質(zhì)積聚和（或）蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)功能障礙相關(guān)。與聚谷氨酰胺疾病類似，NIID也以泛素化核內(nèi)包涵體為特征，并且包含與泛素-蛋白酶體蛋白降解系統(tǒng)相關(guān)的其他成分，但并沒有證據(jù)證明NIID是一種聚谷氨酰胺疾病。

NIID根據(jù)發(fā)病年齡分為嬰兒型、青少年型和成人型，SONE等［1］對(duì)57例成人型NIID進(jìn)行研究，根據(jù)家族發(fā)病情況將NIID分為家族性和散發(fā)性，又根據(jù)早期臨床表現(xiàn)將其分為癡呆型和肢體無力型。在發(fā)病年齡超過40歲的患者中，癡呆為最主要癥狀。典型的成人型NIID包括認(rèn)知障礙和白質(zhì)腦病，臨床表現(xiàn)無明顯特異性。散發(fā)型NIID發(fā)病年齡較大，而家族型NIID發(fā)病年齡較小，且肢體無力為首發(fā)癥狀較多。楊帆等［10］將國內(nèi)外報(bào)道的NIID病例主要癥狀歸納為以下幾個(gè)方面： （1） 中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，表現(xiàn)為癡呆、共濟(jì)失調(diào)、發(fā)作性意識(shí)障礙、行為異常、亞急性腦炎樣表現(xiàn)、強(qiáng)直、震顫、癲癇發(fā)作、卒中樣發(fā)作；（2） 周圍神經(jīng)受累，表現(xiàn)為感覺障礙、遠(yuǎn)端肌力下降；（3） 自主神經(jīng)受累，表現(xiàn)為瞳孔縮小、尿失禁、嘔吐、暈厥。本例患者以腦炎癥狀起病，病程進(jìn)展過程中出現(xiàn)周圍神經(jīng)損害、膀胱功能障礙等表現(xiàn)，且家屬無相關(guān)癥狀，符合散發(fā)型NIID表現(xiàn)。

目前認(rèn)為顱腦DWI的皮髓質(zhì)交界區(qū)高信號(hào)是NIID的特征性表現(xiàn)，陳為安等［8］將其命名為“皮質(zhì)下綢帶征”。當(dāng)臨床上出現(xiàn)癥狀并且伴有DWI異常表現(xiàn)時(shí)需高度懷疑本病。大部分患者同時(shí)可伴有T2相的彌漫性對(duì)稱性白質(zhì)高信號(hào)，少數(shù)癡呆患者可僅表現(xiàn)為DWI高信號(hào)而無白質(zhì)改變。任光麗等［11］報(bào)道了1例在T1相出現(xiàn)皮層相對(duì)皮層下高信號(hào)的“花邊樣”改變，與既往病例相符。SUGIYAMA等［12］對(duì)8例確診NIID患者的影像學(xué)進(jìn)行回顧性分析后指出，盡管蚓部周圍小腦半球及椎旁和小腦中腳FLAIR相上近似于“蝶翼狀”或“H”形改變的高信號(hào)也可能在其他疾病中出現(xiàn)，但仍可能為NIID特異性改變。即使患者未行DWI檢測，椎旁和小腦中腳FLAIR高信號(hào)也可以作為提示本病的表現(xiàn)。本例患者除皮髓質(zhì)交界區(qū)DWI高信號(hào)及雙側(cè)腦室旁和半卵圓區(qū)T2相高信號(hào)外，蚓部周圍小腦半球也可見FLAIR異常高信號(hào)，符合既往病例報(bào)道。而NIID的DWI高信號(hào)范圍也是可以變化的，既往有病例報(bào)道沿皮髓質(zhì)交界區(qū)擴(kuò)展［13］或消失［14］，但均未闡明具體原因。

NIID患者除了典型的影像學(xué)表現(xiàn)以外，部分患者也可表現(xiàn)出周圍神經(jīng)損害，甚至有些患者無周圍神經(jīng)受累表現(xiàn)，但可通過肌電圖發(fā)現(xiàn)亞臨床損害。SONE等［1］報(bào)道57例患者中幾乎所有的散發(fā)性病例均出現(xiàn)不同程度的運(yùn)動(dòng)或感覺神經(jīng)傳導(dǎo)異常，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢最多見于正中神經(jīng)和脛神經(jīng)。周圍神經(jīng)損害分布為多發(fā)性神經(jīng)病型，以四肢遠(yuǎn)端為主。王艷等［15］對(duì)1例患者進(jìn)行了神經(jīng)活檢，肉眼可見腓腸神經(jīng)增粗，但增粗原因未知。LANGFORD等［16］還報(bào)道了1例表現(xiàn)為頭痛和進(jìn)行性虛弱患者，腦活檢樣本顯示大腦皮質(zhì)中有選擇性髓鞘丟失、伴有反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生，而在這些星形膠質(zhì)細(xì)胞中出現(xiàn)絲狀嗜酸性包涵體，這些表現(xiàn)可能是導(dǎo)致誘發(fā)電位異常表現(xiàn)的原因。本例患者無明確周圍神經(jīng)受累臨床表現(xiàn)，但肌電圖可見運(yùn)動(dòng)及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)異常，且視覺誘發(fā)電位異常，呈脫髓鞘表現(xiàn)，與既往病例表現(xiàn)相符，考慮與神經(jīng)脫髓鞘及相關(guān)系統(tǒng)核內(nèi)出現(xiàn)包涵體相關(guān)。

本例患者第1次腦電圖檢查時(shí)可見后頭部為主的廣泛性雙側(cè)的尖波及較多的慢波，無α節(jié)律，結(jié)合病史，考慮腦炎可能性大。對(duì)癥給予激素治療后癥狀好轉(zhuǎn)，且復(fù)查普通腦電圖顯示三相波及慢波減少，α節(jié)律出現(xiàn)，慢波波幅降低，腦脊液提示蛋白升高，故給予腦炎可能性大的診斷。YAMANAKA等［17］報(bào)道了1例以癲癇表現(xiàn)起病的NIID患者，腦電圖可見廣泛性棘波、尖波和慢波，結(jié)合患者頭DWI表現(xiàn)，推測皮層下的病變常合并有皮層病變的存在。SHINDO等［18］也報(bào)道了1例以非驚厥持續(xù)狀態(tài) （nonconvulsive status epilepticus，NCSE） 起病的NIID患者，腦電圖表現(xiàn)為廣泛性雙側(cè)周期性δ波和高波幅1～2 Hz尖波。本例患者起病時(shí)無明顯癲癇癥狀，腦電圖可見廣泛性雙側(cè)尖波及慢波，持續(xù)時(shí)間長，考慮可能為NCSE的表現(xiàn)，但尖波及慢波無明顯持續(xù)性周期性表現(xiàn)，故暫不支持NCSE。

自從皮膚活檢應(yīng)用以來，NIID患者逐漸在生前被確診。既往多取外踝上方10 cm處的皮膚組織進(jìn)行活檢，細(xì)胞核內(nèi)所見包涵體的病理學(xué)特點(diǎn)與神經(jīng)元核內(nèi)包涵體相同。佟強(qiáng)等［19］嘗試了在左腋窩外側(cè)選取皮膚活檢區(qū)域，病理結(jié)果顯示汗腺細(xì)胞和脂肪細(xì)胞均可見核內(nèi)包涵體，且汗腺細(xì)胞內(nèi)可見較多的核內(nèi)包涵體，而且該區(qū)域皮膚內(nèi)脂肪細(xì)胞和汗腺細(xì)胞含量豐富，又對(duì)患者肢體活動(dòng)的影響較小，因而左腋窩外側(cè)區(qū)域的皮膚活檢也可有效診斷NIID。

NIID目前無明確有效治療方法，針對(duì)于不同表現(xiàn)可給予藥物緩解癥狀。對(duì)于急性及亞急性腦炎起病的患者短期大劑量激素沖擊被證實(shí)可以緩解腦水腫癥狀［1］，有一定改善意識(shí)狀態(tài)的效果。但因目前報(bào)道的激素長期治療NIID的患者較少，故長期療效仍未知曉。有報(bào)道靜脈給予患者人免疫球蛋白［11］或苯妥英鈉［18］后腦病發(fā)作癥狀及意識(shí)狀態(tài)有明顯改善，但仍缺乏大樣本研究證實(shí)其長期療效。

綜上所述，NIID臨床表現(xiàn)多種多樣，急性起病者可被誤診為腦血管病、腦炎、癲癇等疾病，慢性起病者則可被誤診為癡呆、周圍神經(jīng)病及腦變性相關(guān)疾病。當(dāng)有上述臨床表現(xiàn)的患者頭DWI出現(xiàn)皮髓質(zhì)交界處高信號(hào)或小腦中腳FLAIR高信號(hào)時(shí)，應(yīng)高度懷疑本病，對(duì)患者進(jìn)行皮膚活檢。如患者出現(xiàn)DWI陰性表現(xiàn)，應(yīng)對(duì)周圍神經(jīng)傳導(dǎo)進(jìn)行評(píng)估。在表現(xiàn)為肌無力的患者中，必須進(jìn)行肌電圖檢測以明確運(yùn)動(dòng)和（或） 感覺神經(jīng)損傷。如果同時(shí)存在自主神經(jīng)功能障礙的表現(xiàn)，則也應(yīng)考慮NIID的可能性。另外，在懷疑本病的同時(shí)，也應(yīng)該進(jìn)行基因檢測以除外脆性X相關(guān)震顫/共濟(jì)失調(diào)綜合征。