熊興林，潘俊辰，顧艮瑩

重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)患者病情危重，多伴自身免疫缺陷，在接受侵入性操作時或治療危重疾病過程中，抗菌藥物發(fā)揮了重要作用。隨著抗菌藥物廣泛使用，病原體對抗菌藥物逐漸產(chǎn)生耐藥，尤其是多重耐藥菌(multidrug-resistant organism，MDRO)的出現(xiàn)，加大了臨床救治及管理的困難[1]。隨著有創(chuàng)檢查、治療手段的廣泛應(yīng)用，廣譜抗菌藥物、免疫抑制劑的不合理使用，以及患者老齡化程度的增加，病原菌呈現(xiàn)高度耐藥、多重耐藥的態(tài)勢[2]。ICU因其特殊性，病原菌的耐藥率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了醫(yī)院病原菌的整體耐藥水平，成為MDRO的重災(zāi)區(qū)。

MDRO主要指對臨床使用的三類或三類以上抗菌藥物同時呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌[3]。目前MDRO是ICU感染管理最棘手的問題，不僅延長住院時間，增加住院費用，同時增加患者的痛苦和病死率，且極易造成暴發(fā)流行[4]。我國和美國疾病控制與預(yù)防中心(Centers for Disease Control,CDC)均提出應(yīng)對MDRO的挑戰(zhàn)策略，嚴(yán)密監(jiān)測、抗菌藥物管理、改進(jìn)藥物和診斷、預(yù)防和控制傳播。有研究表明[5]，在ICU推廣以全環(huán)節(jié)干預(yù)為基礎(chǔ)的集束化干預(yù)措施，可有效減少MDRO發(fā)生。接觸(包括媒介)傳播是MDRO醫(yī)院內(nèi)傳播的最重要途徑，臨床一般需加強(qiáng)手部衛(wèi)生及消毒隔離[4]。近年來國外有研究顯示[6-8]，住院患者前床位居住者中獲得同種MDRO的概率更高，其可能與環(huán)境污染和消毒隔離技術(shù)有關(guān)。

為研究ICU內(nèi)前一床患者獲得MDRO的風(fēng)險機(jī)會，本研究通過檢索國外文獻(xiàn)，進(jìn)行薈萃分析系統(tǒng)評價，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)隨機(jī)對照臨床試驗(randomized controlled trial，RCT)、隊列研究或病例對照研究；(2)原始研究；(3)醫(yī)院內(nèi)或醫(yī)療相關(guān)機(jī)構(gòu)研究；(4)關(guān)于ICU內(nèi)人群研究；(5)含前居住者獲得MDRO的風(fēng)險性評估(如比值比OR、相對危險度RR)，或包含可比較的感染或定植發(fā)生例數(shù)或發(fā)生率的研究；(6)涉及MDRO傳播、獲得、定植、感染等，MDRO包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA)、耐萬古霉素腸球菌(vancomycin-resistant enterococci,VRE)、耐碳青霉烯類抗菌藥物腸桿菌科細(xì)菌(carbapenem-resistant enterobacteriaceae,CRE)、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended spectrum beta-lactamases,ESBLs)細(xì)菌、耐碳青霉烯類抗菌藥物鮑曼不動桿菌(carbapenem-resistant acinelobacter baumannii,CR-AB)、多重耐藥/泛耐藥銅綠假單胞菌(multi-drug /pandrug resistant pseudomonas aeruginosa, MDR/PDR-PA)和多重耐藥結(jié)核分枝桿菌[3]。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) (1)會議論文、文摘、給編輯信件；(2)數(shù)據(jù)無法提??；(3)重復(fù)性研究；(4)英文以外的文獻(xiàn)。

1.2 方法

計算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane數(shù)據(jù)庫，時限為建庫至2019年6月25日。英文檢索詞包括：prior bed occupant，previous bed occupant，previous room occupant，prior room occupant，prior room，occupancy，transmission，outbreak，infection，acquisition，ICU，intensive care，critical care，high risk room，MDR，multidrug-resistant organisms，MRSA，VRE，CRE，ESBLs，CR-AB，MDR/PDR-PA，mycobacterium tuberculosis。檢索采用主題詞結(jié)合自由詞，以布爾邏輯運算符連接檢索詞。計算機(jī)檢索，為提高查全率，對納入研究的參考文獻(xiàn)進(jìn)行擴(kuò)大檢索。

1.2.1 文獻(xiàn)資料提取 2位獨立研究人員進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，使用EndNote X7管理軟件進(jìn)行危險管理和去重，配合人工手動查重方法，通過標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，再通過回顧全文獲取合格入組的研究。若有分歧，采用2人討論最終由第3人決定的方式納入文獻(xiàn)。3位評審人員在評審和質(zhì)量評分過程的所有階段均獨立評估每1篇文章。評審人員作為1個小組進(jìn)行討論，需達(dá)成一致意見。

1.2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 2位獨立研究人員進(jìn)行質(zhì)量評價，非RCT研究使用the Newcastle-Ottawa文獻(xiàn)質(zhì)量評價量表，包括：研究人群選擇(0～4星)，組間可比性(0～2星)和結(jié)果測量(0～3星)。納入至少7顆星以上為高質(zhì)量研究進(jìn)行分析。

1.2.3 資料分析 研究數(shù)據(jù)處理和制圖采用RevMan 5.3軟件，計數(shù)資料采用比值比(OR)、計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)，P<0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。通過定量方法進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，Q檢驗P>0.05說明異質(zhì)性不顯著，反之，異質(zhì)性顯著。I2顯著性水平設(shè)定為50%，I2<50% 為異質(zhì)性欠佳，采用固定效應(yīng)模型；I2>50%為異質(zhì)性顯著，采用隨機(jī)效應(yīng)模式。發(fā)表偏倚情況采用漏斗圖評價。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過檢索PubMed、Embase、Cochrane數(shù)據(jù)庫獲得文獻(xiàn)1 405篇。篩選文獻(xiàn)，排除計劃書、綜述、編輯信及文題和摘要不符的文獻(xiàn)，去重后剩余文獻(xiàn)49篇。再進(jìn)行全文閱讀，排除41篇文獻(xiàn)，剩余8篇文章，排除同一作者數(shù)據(jù)1篇，最終納入7篇文獻(xiàn)[9-15]，共包括82 640例患者，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選過程和結(jié)果

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

7篇研究基本特征見表1，發(fā)表時間均集中在21世紀(jì)，研究周期均數(shù)為28.29個月。國家地域方面包括美國5篇，英格蘭和法國各1篇，均為經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國家。研究類型包括，隊列研究6篇，病例對照研究1篇，涉及MDRO有ESBLs、VRE、MRSA、MDR-AB、MDR-AB、MDR-GNR等。

2.3 Meta分析

2.3.1 前床位居住者對ICU MDRO感染率影響的Meta分析 7篇文獻(xiàn)共計11項結(jié)果采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，暴露因素為前床位居住者感染或定植過MDRO的患者10 751例，其中感染或定殖MDRO的發(fā)生數(shù)為508例(4.73%)，對照組為無暴露因素患者71 889例，其中感染MDRO的發(fā)生數(shù)為2 197例(3.06%)，合并OR值為1.6(95%CI=1.31,1.94)，I2=64%，Z值為4.73，結(jié)果差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見圖2。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況

圖2 前床位居住者對ICU多重耐藥菌感染率影響的Meta分析森林圖

2.3.2 多重耐藥革蘭氏陽性球菌感染率影響的meta分析 6項結(jié)果采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，暴露因素為前床位居住者感染或定植過多重耐藥革蘭氏陽性球菌8 607例，其中獲得感染或定植MRSA和VRE的發(fā)生數(shù)為325例(3.76%)，對照組為無暴露因素患者57 174例，其中發(fā)生感染或定植1 431例(2.50%)，MRSA 135例，VRE 190例，合并OR值為1.53(95%CI=1.35,1.73)，I2=40%，Z值為6.74，結(jié)果差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見圖3。

圖3 多重耐藥革蘭氏陽性球菌感染率影響的Meta分析森林圖

2.3.3 多重耐藥革蘭氏陰性桿菌感染率影響的Meta分析 4項結(jié)果采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，暴露因素為前床位居住者感染或定植過多重耐藥革蘭氏陰性桿菌837例，其中發(fā)生感染或定植MDR-GNR數(shù)量為67例(8.00%)，對照組為無暴露因素患者10 067例，其中發(fā)生感染或定植385例(3.82%)，ESBLs 30例，MDR-AB 16例，MDR-PA 21例，合并OR值為2.01(95%CI=1.16,3.48)，I2=70%，Z值為2.50，結(jié)果差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見圖4。

圖4 多重耐藥革蘭氏陰性菌感染率影響的Meta分析森林圖

2.3.4 敏感性分析和文獻(xiàn)發(fā)表偏倚結(jié)果 采取逐一剔除單個研究，對剩余研究重新進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示合并后的效應(yīng)量未發(fā)生明顯變化。納入研究的漏斗圖基本對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能較小，見圖5。

圖5 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

本研究針對ICU前床位居住者感染或定植過MDRO此暴露因素進(jìn)行分析，居住環(huán)境包含床、床墊、床邊桌(柜)、呼叫按鈕、各種監(jiān)護(hù)儀表面及導(dǎo)線、輸液泵、床簾、門把手、計算機(jī)鍵盤與鼠標(biāo)等手接觸頻繁的物體。研究人群集中在發(fā)達(dá)國家，醫(yī)院、社區(qū)和農(nóng)業(yè)的抗生素消費鼓勵并維持了耐藥菌株[16]。研究結(jié)果表明此暴露因素可增加后一床位居住者獲得感染或定植MDRO危險性。

有研究表明院內(nèi)感染(hospital-acquired infection，HAI)與環(huán)境有關(guān)[17]，按照標(biāo)準(zhǔn)清潔流程僅50%病房表面得到充分清潔[18]。微生物在環(huán)境中生存時間長短不同，在干燥無生命的表面，包括MRSA在內(nèi)的金黃色葡萄球菌可存活長達(dá)7個月，艱難梭菌孢子存活長達(dá)5個月，腸球菌屬包括VRE存活5 d至4個月，不動桿菌屬和銅綠假單胞菌存活6～16個月，革蘭氏陰性菌比革蘭氏陽性菌存活時間更長[19]。ICU內(nèi)前床位居住者感染或定植過MDRO，可能是一個潛在MDRO集聚地。

出院(室)清潔目標(biāo)是消除所有微生物，防止微生物在環(huán)境中攜帶，目前臨床大多采用目視檢查方法評估環(huán)境清潔度，而目測并不精確。有學(xué)者建議用一種黑光標(biāo)記干預(yù)[20]，加強(qiáng)保潔人員培訓(xùn)和管理者熒光凝膠標(biāo)記系統(tǒng)監(jiān)督[21]，提供足夠的清潔工具，可有效提高清潔達(dá)標(biāo)率。新型抑菌材料表面可殺死細(xì)菌，給消毒隔離技術(shù)帶來了新思路，有研究評估了銅合金表面能減少兒科ICU和中級監(jiān)護(hù)病房的醫(yī)院相關(guān)感染[22]。另外細(xì)菌會幾小時內(nèi)反彈并恢復(fù)至消毒前水平[23]，建議MDRO感染或定植每日消毒2次，在新患者入住暴露床位前增加1次清潔消毒時機(jī)。

我國陸續(xù)出臺相關(guān)管理制度[3]和專家共識[24]，明確了4個重點方向：強(qiáng)化預(yù)防與控制措施、合理使用抗菌藥物、改進(jìn)藥物治療、嚴(yán)密監(jiān)測。ICU前床位居住者感染或定植過MDRO，會增加后一床位患者獲得MDRO的風(fēng)險性，建議新患者入住暴露床位前增加1次清潔消毒。另外，建議醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行新患者床位分配時，需考慮相關(guān)暴露因素，勿在此類床位安排易感MDRO高危人群，如免疫力低下、侵入性操作多、嚴(yán)重感染、病情危重預(yù)計使用大量抗生素患者。需說明的是，納入的7項研究均未進(jìn)行基因檢測以評定MDRO來源。如能進(jìn)行來源鑒定，可迅速控制關(guān)鍵環(huán)節(jié)切斷感染源和傳播途徑，是未來需要進(jìn)一步研究的方向。