溫小龍，邢柏

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是膿毒癥患者常見的并發(fā)癥之一，明顯延長住院時(shí)間，增加醫(yī)療費(fèi)用和病死率，給家庭及社會(huì)造成極大的精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［1-2］。近年來，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)抗生素與膿毒癥相關(guān)性腎損傷的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［3-4］，包括萬古霉素（Vancomycin，VAN）單藥或與β-內(nèi)酰胺結(jié)合，如哌拉西林他唑巴坦（piperacillin-tazobactam，TZP）或美羅培南（meropenem，MEM）。有研究認(rèn)為在聯(lián)合TZP或MEM等β-內(nèi)酰胺類抗生素治療的患者中，VAN相關(guān)的腎毒性、AKI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)更高［5-6］，但研究結(jié)果仍存在爭(zhēng)議。然而，以上這些研究均把VAN聯(lián)合TZP或MEM歸為一組，可能會(huì)影響評(píng)估VAN聯(lián)合TZP時(shí)發(fā)生AKI風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確性，同時(shí)未分析腎毒性與治療時(shí)間及臨床轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性。本研究擬探討VAN單藥治療以及VAN與TZP或MEM聯(lián)合治療對(duì)膿毒癥患者AKI發(fā)生率、持續(xù)時(shí)間、恢復(fù)情況以及預(yù)后的差異，以期為臨床經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選取2018年1月—2020年5月在海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院急診科住院治療的338例膿毒癥患者作為研究對(duì)象，其中男215例，女123例；年齡18～92歲，平均（61.6±16.8）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18周歲；符合2016年2月歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的Sepsis 3.0定義的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；入院前72 h內(nèi)未使用VAN、TZP和MEM；在入院后開始并維持VAN、TZP或MEM治療至少48 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前存在慢性腎臟病（CKD4～5期）；入院時(shí)已伴有AKI或已接受血液凈化治療者；臨床數(shù)據(jù)缺失者。根據(jù)不同的抗生素治療方案分為3組；VAN組（VAN單藥治療）78例、VAN+TZP組（VAN+TZP聯(lián)合治療）175例及VAN+MEM組（VAN+MEM聯(lián)合治療）85例。參與研究的患者均知曉研究目的與用途，并簽署知情同意書；研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集記錄患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、既往慢性疾病史、急性生理與慢性健康Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ，APACHEⅡ）評(píng)分，以及患者住院治療期間的機(jī)械通氣、血管活性藥物與其他影響腎功能藥物的使用情況,住院時(shí)間及隨訪30 d內(nèi)預(yù)后轉(zhuǎn)歸情況。

1.2.2 治療入選的膿毒癥患者均在臨床藥師指導(dǎo)下確定抗生素治療方案，根據(jù)患者的年齡、體質(zhì)量及腎功能調(diào)整抗生素劑量。標(biāo)準(zhǔn)劑量與用法：VAN［希臘VIANEX S.A.（PLANT C）］劑量為1 g，每12 h 1次，靜脈滴注；TZP（惠氏制藥有限公司）劑量為4.5 g，每6～8 h 1次，靜脈滴注；MEM（住友制藥株式會(huì)社）劑量為1 g，每8 h 1次，靜脈滴注。其他治療均按膿毒癥診療指南進(jìn)行［7］。

1.2.3 觀察指標(biāo)記錄3組患者的抗生素使用劑量、聯(lián)合間隔時(shí)間、抗生素療程、基線血肌酐（SCr）；觀察3組患者在抗生素治療期間或在治療完成后72 h內(nèi)AKI發(fā)生情況、最高SCr水平、發(fā)生AKI時(shí)已用抗生素天數(shù)（至AKI天數(shù)）、發(fā)生AKI時(shí)SCr水平（AKI時(shí)SCr）、AKI分級(jí)（記最高級(jí)）、30 d內(nèi)透析情況、AKI是否恢復(fù)（恢復(fù)定義為SCr水平下降至1.5倍基線SCr以下）、AKI恢復(fù)時(shí)SCr水平及AKI持續(xù)時(shí)間。AKI的診斷和分級(jí)依據(jù)2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)［8］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析（ANOVA），組間多重比較采用LSD-t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用非參數(shù)Kruskal-WallisH檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；組間多重比較時(shí)采用Bonferroni法對(duì)檢驗(yàn)水準(zhǔn)進(jìn)行校正。采用Kaplan-Meier分析和Log-rank檢驗(yàn)比較不同抗生素方案患者AKI的累積發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，采用多因素Logistic回歸模型分析AKI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般資料比較VAN+TZP組與VAN+MEM組患者的APACHEⅡ評(píng)分、去甲腎上腺素使用比例明顯高于VAN組。VAN+TZP組腎上腺素、多巴胺使用比例明顯高于VAN組與VAN+MEM組。與VAN組和VAN+TZP組比較，VAN+MEM組患者的兩性霉素與氨基糖苷類使用比例最高，而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI/ARB）使用比例最低（P＜0.05），見表1。

2.2 3組抗生素使用情況比較3組患者VAN劑量和抗生素療程差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；VAN+TZP組與VAN+MEM組患者聯(lián)合間隔時(shí)間≤24 h比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of general data and antibiotic use between the three groups of patients表1 3組患者一般資料及抗生素使用情況比較

2.3 3組患者AKI發(fā)生情況比較3組患者中128例（37.9%）發(fā)生AKI；使用抗生素后發(fā)生AKI的中位時(shí)間為4 d，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組患者基線SCr水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；VAN+TZP組患者最高SCr水平明顯高于VAN組與VAN+MEM組。VAN+TZP組 患者AKI發(fā)生 率明 顯高于VAN組與VAN+MEM組（50.3%vs.23.1%vs.25.9%，P＜0.01），VAN組與VAN+MEM組患者AKI發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.016 7）；VAN+TZP組患者AKI 2級(jí)比例明顯高于VAN組與VAN+MEM組（21.7%vs.7.7%vs.9.4%，P＜0.01），見表2。

Tab.2 Comparison of AKI between the three groups of patients表2 3組患者AKI發(fā)生情況比較

2.4 3組患者臨床轉(zhuǎn)歸情況比較 共有98例（76.6%）患者AKI在30 d內(nèi)恢復(fù)，其中VAN組12例（66.7%）、VAN+TZP組70例（79.5%）、VAN+MEM組16例（72.7%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.234，P＞0.05）。3組患者30 d內(nèi)透析需求、AKI恢復(fù)時(shí)SCr、AKI持續(xù)時(shí)間、住院天數(shù)與30 d病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

2.5 3組患者AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Kaplan-Meier曲線分析Kaplan-Meier分析顯示，3組患者AKI累積發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rankχ2=14.491，P=0.001），VAN+TZP組患者AKI累積發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯高于VAN組和VAN+MEM組患者。見圖1。

Fig.1 Comparison of the cumulative risk of AKI between the three groups of patients圖1 3組患者AKI累積發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比較

Tab.3 Comparison of clinical outcomes between the three groups of patients表3 3組患者臨床轉(zhuǎn)歸情況比較

2.6 膿毒癥患者發(fā)生AKI的影響因素分析以是否發(fā)生AKI為因變量（是＝1，否＝0），分別以性別（男＝1，女＝2）、機(jī)械通氣（是＝1，否＝0）、血管活性藥物（是＝1，否＝0）、其他腎毒性藥物（是＝1，否＝0）、抗生素治療方案（VAN＝1，VAN+TZP＝2，VAN+MEM＝3；設(shè)置啞變量，以VAN為參照）、年齡及APACHEⅡ評(píng)分為自變量，進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，納入單因素分析有意義（P＜0.1）的指標(biāo)（表4）進(jìn)一步進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示APACHEⅡ評(píng)分增加、使用去甲腎上腺素及VAN+TZP聯(lián)合治療為膿毒癥患者發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表5。

Tab.4 Univariate Logistic regression analysis of influencing factors of AKI in patients with sepsis表4 膿毒癥患者發(fā)生AKI影響因素的單因素Logistic回歸分析

Tab.5 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of AKI in patients with sepsis表5 膿毒癥患者發(fā)生AKI影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

3.1 VAN單藥或聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類藥物與AKI風(fēng)險(xiǎn)的研究現(xiàn)狀VAN為糖肽類的抗生素，在臨床上廣泛應(yīng)用于膿毒癥患者耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的治療。然而，VAN在發(fā)揮強(qiáng)大抗菌療效的同時(shí)，其腎毒性也不容忽視，尤其與其他具有腎毒性的藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)明顯增加［3］。TZP是一種β-內(nèi)酰胺類藥物與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的組合，經(jīng)常與VAN聯(lián)合用于經(jīng)驗(yàn)性治療膿毒癥，可覆蓋臨床上常見的革蘭陰性和革蘭陽性菌。盡管臨床醫(yī)生普遍認(rèn)為TZP是安全的，但最近的研究表明，與TZP單藥治療相比，TZP聯(lián)合VAN治療時(shí)腎毒性的發(fā)生率明顯增加，發(fā)生率為18%～49%［9］。但也有研究認(rèn)為VAN單藥與VAN聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類藥物的抗生素方案的AKI發(fā)生率無明顯差異［10］。這些研究結(jié)果的不一致可能與研究人群的異質(zhì)性、疾病的嚴(yán)重程度不同及將VAN聯(lián)合TZP或MEM歸為一組等因素有關(guān)，同時(shí)既往研究較少分析AKI與抗生素使用時(shí)間及臨床轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性［11］。膿毒癥為急診科常見的急危重癥之一，具有較高的病死率，早期因病原體不明確常常選擇VAN與β-內(nèi)酰胺類藥物進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療［7］。同時(shí)，膿毒癥一直是AKI最常見的危險(xiǎn)因素，AKI也是膿毒癥發(fā)生發(fā)展中最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一［2］。目前尚鮮見研究探討不同抗生素方案對(duì)膿毒癥患者AKI發(fā)生、持續(xù)時(shí)間、恢復(fù)情況及臨床預(yù)后的影響。

3.2 本研究中VAN單藥或聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類藥物的AKI風(fēng)險(xiǎn)及及臨床轉(zhuǎn)歸本研究結(jié)果顯示膿毒癥相關(guān)性AKI發(fā)生率為37.9%，與既往研究結(jié)果基本一致［4］。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)VAN+TZP的AKI發(fā)生率顯著高于VAN或VAN+MEM；在多因素Logistic回歸中，經(jīng)校正其他危險(xiǎn)因素后，VAN+TZP為膿毒癥患者發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；Kaplan-Meier分析結(jié)果也顯示，VAN+TZP組患者AKI的累積發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯高于VAN和VAN+MEM組；但在本研究中各治療組AKI的中位發(fā)病時(shí)間和持續(xù)時(shí)間無差異。同時(shí)，各組30 d內(nèi)需要透析治療比例、AKI恢復(fù)率及病死率等臨床結(jié)果也相近。因此，本研究結(jié)果進(jìn)一步明確VAN+TZP的聯(lián)合治療較VAN和VAN+MEM治療具有較高的AKI風(fēng)險(xiǎn)，但沒有明顯影響最終臨床結(jié)果。

3.3 本研究與既往研究的異同點(diǎn)分析Luther等［5］在一項(xiàng)針對(duì)危重病患者的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，VAN+TZP聯(lián)合治療較VAN單藥治療具有更高的腎毒性（OR=9.62，95%CI：4.48～20.68），而VAN+碳青霉烯/頭孢吡肟與VAN單藥治療組間AKI風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.43；95%CI：0.83～2.47）；然而，Luther將158例VAN+碳青霉烯/頭孢吡肟患者歸為一組，VAN+碳青霉烯的樣本量?jī)H為13例，無法體現(xiàn)出VAN+碳青霉烯腎毒性的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)。Rutter等［6］在一項(xiàng)針對(duì)10 236例非危重病患者的大規(guī)?；仡櫺匝芯恐邪l(fā)現(xiàn)，VAN+TZP組（n=9 898）較VAN+MEM組（n=338）具有更高的AKI發(fā)生率（27.4%vs.15.4%，P＜0.001），但該研究沒有與VAN單藥治療比較。本研究中膿毒癥患者VAN+TZP的聯(lián)合治療較VAN和VAN+MEM治療具有更高的AKI發(fā)生率，與上述研究結(jié)果類似；但本研究以膿毒癥為研究對(duì)象，盡量減小了研究人群的異質(zhì)性，同時(shí)按臨床上比較常用的3種抗生素使用方案進(jìn)行分組，并比較了各組的臨床結(jié)局。

3.4 膿毒癥相關(guān)性AKI的影響因素與機(jī)制研究已證實(shí)VAN腎毒性是氧化應(yīng)激及補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥所致［5-6］，而TZP的腎毒性機(jī)制仍不清楚，可能與TZP致急性間質(zhì)性腎炎有關(guān)，但有證據(jù)表明TZP引起的腎毒性至少是部分可逆的［12］。因此，減少劑量或停用TZP后大部分患者腎功能會(huì)逐漸恢復(fù)，這一點(diǎn)可以解釋本研究中VAN+TZP具更高的AKI發(fā)生率、但臨床轉(zhuǎn)歸與VAN或VAN+MEM無明顯差異。膿毒癥相關(guān)性腎損傷的致病機(jī)制尚未完全明確，但研究已證實(shí)其病因具有多因素性，包括腎毒性藥物、低灌注、微循環(huán)功能障礙、免疫機(jī)制、炎癥級(jí)聯(lián)激活和凝血途徑紊亂等［2-4］。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，APACHEⅡ評(píng)分增加、去甲腎上腺素使用及VAN+TZP均為AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。APACHEⅡ評(píng)分是評(píng)估病情嚴(yán)重程度的常用工具之一，評(píng)分越高提示病情越重，越容易發(fā)生低氧低灌注而導(dǎo)致AKI［2］。使用去甲腎上腺素說明患者出現(xiàn)了膿毒性休克，而這是導(dǎo)致患者血流動(dòng)力學(xué)紊亂、微循環(huán)功能障礙及缺血/再灌注損傷的重要原因，造成AKI的發(fā)生［1］。

綜上所述，VAN+TZP聯(lián)合治療的膿毒癥患者AKI發(fā)生率高于VAN單藥和VAN+MEM聯(lián)合治療，其為AKI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但對(duì)最終臨床結(jié)局沒有決定性的影響。因此，具有潛在AKI發(fā)生高風(fēng)險(xiǎn)的膿毒癥患者應(yīng)慎重選擇VAN+TZP方案，而MEM可能是TZP的替代方案之一。由于本研究納入的病例數(shù)有限，剔除了部分不符合研究標(biāo)準(zhǔn)患者，造成病例選擇有一定的偏差。VAN+TZP聯(lián)合治療與膿毒癥患者發(fā)生AKI的關(guān)系仍需大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步評(píng)價(jià)。