劉君鵬，程瓊，李云飛，李永坤，汪銀洲

（福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院，福建省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福建 福州 350001）

蛛網(wǎng)膜下腔出血是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中最危急、急性期致死率最高的疾病，其最常見的病因?yàn)槟X動(dòng)脈瘤破裂出血。急性期再出血率高，二次出血后死亡率可達(dá)70%，我國專家制定的《中國蛛網(wǎng)膜下腔出血診治指南2015 版》建議，蛛網(wǎng)膜下腔出血患者應(yīng)盡快行腦血管造影檢查以明確病因，及時(shí)治療（I級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）[1]，2019版指南也建議應(yīng)盡早對(duì)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aSAH）患者進(jìn)行病因?qū)W治療（Ⅰ級(jí)推薦，A 級(jí)證據(jù)）[2]。而部分腦血管造影證實(shí)為寬頸動(dòng)脈瘤、夾層動(dòng)脈瘤、梭形動(dòng)脈瘤、巨大動(dòng)脈瘤及其他情況時(shí)，常需要支架輔助彈簧圈栓塞術(shù)。為避免支架置入后繼發(fā)急性及慢性支架內(nèi)血栓形成，需給予患者充分的抗血小板藥物治療。因急性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者緊急情況下無法提前使用抗血小板藥物，以往常給予負(fù)荷劑量阿司匹林300 mg 聯(lián)合氯吡格雷300 mg口服或鼻飼。但因我國胃炎、胃潰瘍等胃部疾病患病率較高，大劑量抗血小板藥物口服對(duì)胃腸道刺激較大，且部分患者存在氯吡格雷CYP2C19 基因多態(tài)性等個(gè)體差異問題[3]，其急性期抗血小板作用不能充分發(fā)揮。近年來，血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa 受體抑制劑，如替羅非班因可迅速靜脈給藥，迅速達(dá)到血藥濃度并起效，越來越多地應(yīng)用于支架輔助動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)中。本研究回顧性分析急性蛛網(wǎng)膜下腔出血支架輔助彈簧圈栓塞術(shù)前應(yīng)用負(fù)荷劑量替羅非班靜推后維持泵入24 h，及負(fù)荷劑量阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷口服或鼻飼兩種急性預(yù)防支架內(nèi)的抗血小板方案，對(duì)比其有效性及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014 年1 月至2019 年12 月本院收治的急性蛛網(wǎng)膜下腔出血支架輔助彈簧圈栓塞術(shù)患者265例，按緊急抗血小板藥物分為兩組：A組為術(shù)前緊急予負(fù)荷劑量替羅非班靜推，維持劑量泵入24 h 后停用，續(xù)予阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg，口服3 個(gè)月；B 組為術(shù)前緊急予阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg 口服或鼻飼，術(shù)后24 h 續(xù)予阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg，口服3 個(gè)月。A 組135 例，其中男73 例，女62 例，年齡38～81 歲，平均年齡（56.12±23.56）歲；B 組130 例，其中男71 例，女59 例，年齡35～79歲，平均年齡（55.28±21.75）歲。兩組患者年齡、性別等臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 圍手術(shù)期一般處理 術(shù)前常規(guī)行血常規(guī)、血凝全套、腎功能、電解質(zhì)、術(shù)前八項(xiàng)、心電圖等排除手術(shù)禁忌，行顱腦CT 明確蛛網(wǎng)膜下腔出血診斷，部分患者術(shù)前行顱腦CTA 明確出血原因。A 組于術(shù)后24 h 停用替羅非班，每天給予阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg，連續(xù)口服3 個(gè)月。B 組于術(shù)前給予負(fù)荷劑量阿司匹林+氯吡格雷，術(shù)后24 h起給予每天阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg，連續(xù)口服3個(gè)月。兩組均同時(shí)予每天阿托伐他汀20 mg，連續(xù)口服3個(gè)月，定期隨訪復(fù)查。根據(jù)腦血管情況及腦血管病高危因素等情況決定繼續(xù)一種抗血小板藥物+阿托伐他汀長期口服，或停用抗血小板及他汀類藥物。

1.2.2 手術(shù)過程 患者取平臥位，根據(jù)患者配合程度行局麻或全麻。常規(guī)消毒鋪巾，右側(cè)股動(dòng)脈穿刺置管（6F動(dòng)脈鞘管）。經(jīng)鞘管以豬尾巴導(dǎo)管行主動(dòng)脈弓+腦血管造影，明確動(dòng)脈瘤部位、形態(tài)、大小等。取得患者及家屬同意后，部分患者給予阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg口服或鼻飼。靜吸全麻，予3 000單位肝素鈉靜推肝素化后，在路圖指引下，在6F指引導(dǎo)管內(nèi)套入5FNavien 中間導(dǎo)管，將二者置入動(dòng)脈瘤載瘤動(dòng)脈近端。另一部分患者以0.4 μg/（kg·min）負(fù)荷劑量30 min內(nèi)靜推替羅非班，隨后以0.1 μg/（kg·min）維持泵入24 h。將支架微導(dǎo)管跨過瘤頸送至載瘤動(dòng)脈遠(yuǎn)端，送入適當(dāng)型號(hào)支架并部分釋放至動(dòng)脈瘤口處。將另一微導(dǎo)絲和微導(dǎo)管塑形后送至動(dòng)脈瘤口處，先后瘤內(nèi)置入數(shù)枚適當(dāng)型號(hào)彈簧圈，造影示動(dòng)脈瘤栓塞致密后，完全釋放支架，再次腦血管造影以評(píng)估血管情況。撤出導(dǎo)管導(dǎo)絲，予股動(dòng)脈封堵器封堵穿刺點(diǎn)。術(shù)后臥床至少6 h。

1.3 觀察指標(biāo) 術(shù)后即刻、術(shù)后7 d、14 d行顱腦CT檢查，部分病情變化患者隨時(shí)行顱腦CT 檢查。術(shù)后1 d、7 d、14 d 行床邊TCD 檢查，術(shù)后7 d 行顱腦MRI 檢查，術(shù)后3 個(gè)月行顱腦CTA檢查。術(shù)前、術(shù)后14 d及3個(gè)月行NIHSS評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用“±s”表示，予以t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，予以χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

A、B兩組術(shù)前NIHSS評(píng)分、術(shù)前術(shù)后血糖血壓、術(shù)后支架內(nèi)血栓形成率、梗死率及死亡率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；A組術(shù)后胃腸道出血率及術(shù)后3 個(gè)月NIHSS 評(píng)分低于B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

3 討論

蛛網(wǎng)膜下腔出血因其隨時(shí)惡化的病情，極高的致死率和致殘率，一直是醫(yī)生及患者的噩夢。隨著科學(xué)技術(shù)的日益進(jìn)步和醫(yī)療器械的更新?lián)Q代，動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔的治療方法越來越多，極大地降低了動(dòng)脈瘤再出血率，使該病的致殘率及致死率大幅度降低。支架輔助腦動(dòng)脈瘤彈簧圈栓塞術(shù)是近年來發(fā)展應(yīng)用的行之有效的微創(chuàng)手術(shù)方法。支架的置入能提升寬頸動(dòng)脈瘤、夾層動(dòng)脈瘤、梭形動(dòng)脈瘤及巨大動(dòng)脈瘤等彈簧圈栓塞穩(wěn)固性，但也帶來了新的問題，如急性或慢性支架內(nèi)血栓形成、支架塌陷、支架對(duì)血管壁的損傷或穿透等。

因支架釋放過程常導(dǎo)致血管內(nèi)膜的損傷，損傷的內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌NO減少，活性氧產(chǎn)生增多，內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)的組織因子途徑抑制物減少，失去對(duì)組織因子-因子Vila-依賴性FXa 介導(dǎo)的血栓抑制作用。另外，內(nèi)皮下膠原暴露，促使循環(huán)血液中的血管性血友病因子（vWF）與暴露的膠原結(jié)合，使vWF 結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，進(jìn)而能夠與血小板表面的膜糖蛋白Ⅰb（GPⅠb）結(jié)合，激活血小板，使纖維蛋白原受體GPⅡb-Ⅲa構(gòu)象發(fā)生改變，構(gòu)象改變后的GPⅡb-Ⅲa 易與纖維蛋白原結(jié)合，促進(jìn)血栓形成[4]。

因急性新鮮血栓主要成分為聚集的血小板（白色血栓），因此，常用抗血小板藥物來預(yù)防急性支架內(nèi)血栓形成。目前，抗血小板藥物主要包括血栓素A2（TXA2）抑制劑阿司匹林、P2Y12 受體拮抗劑包括噻吩吡啶如氯吡格雷，非噻吩吡啶類如替格瑞洛，以及糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑如替羅非班，以及磷酸二酯酶抑制劑如雙嘧達(dá)莫和西洛他唑。阿司匹林與氯吡格雷是常用的預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的藥物，對(duì)急性血栓形成也有較好的療效。但二者一般需服用5～7 d 才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)，因此，血管內(nèi)支架置入患者通常需術(shù)前至少3～5 d 聯(lián)合使用上述藥物。但蛛網(wǎng)膜下腔出血患者無法支架置入前常規(guī)數(shù)天使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，以往常常予術(shù)前緊急使用負(fù)荷劑量阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷以達(dá)到預(yù)防急性支架內(nèi)血栓形成的目的。但其胃腸道吸收較慢、半衰期長、大劑量用藥禁忌多、不良反應(yīng)較多，使其應(yīng)用受限。而替羅非班是一種特定的非肽類的GPⅡb/Ⅲa 受體抑制劑，通過血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的產(chǎn)生促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖[5]。替羅非班通過靜脈用藥，起效快，半衰期短，能有效抑制血小板聚集，為急診手術(shù)的藥物準(zhǔn)備提供了另一有效的選擇。

替羅非班作為一種有效地抗血小板藥物，其出血風(fēng)險(xiǎn)也一直受到廣泛關(guān)注。在Lee 等[6]的回顧性研究中證實(shí)，急性支架置入后應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa 抑制劑替羅非班與顱內(nèi)出血或住院死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加無關(guān)。Samaniego 等[7]臨床研究也證實(shí)，使用GPⅡb/Ⅲa抑制劑替羅非班和雙聯(lián)抗血小板藥物是安全的。替羅非班和雙聯(lián)抗血小板藥物不影響血小板計(jì)數(shù)或血紅蛋白水平，也不增加癥狀性出血或血栓栓塞并發(fā)癥的發(fā)生率。在Kim等[8]和Lee等[9]的研究均證實(shí)，應(yīng)用替羅非班出現(xiàn)癥狀性出血性或血栓栓塞性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)很低。替羅非班在支架輔助下治療急性破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤時(shí)，可作為一種安全有效的抗血小板藥物。

國內(nèi)學(xué)者劉加春等[10]對(duì)顱內(nèi)寬頸動(dòng)脈瘤支架輔助栓塞（SAC）術(shù)中預(yù)防性使用替羅非班，即靜脈推注+靜脈泵入，術(shù)后2～3 d內(nèi)逐漸過渡到口服抗血小板聚集藥物，定期隨訪并未出現(xiàn)藥物相關(guān)并發(fā)癥。在劉加春等的研究基礎(chǔ)上，本研究給予替羅非班以0.4 μg/（kg·min）負(fù)荷劑量30 min內(nèi)靜推，隨后以0.1 μg/（kg·min）維持泵入24 h 的治療方案。近年來，針對(duì)替羅非班的用法用量有了更多更深入的研究。Samaniego[7]等推薦了以下治療急性破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤SAC 或血流導(dǎo)向裝置（FDD）的抗血小板方案：維持輸注替羅非班的劑量為0.10 g/（kg·min）（不給予負(fù)荷劑量），在此過程中可使用肝素以達(dá)到適當(dāng)?shù)目鼓Ч?，而不明顯增加出血事件的發(fā)生，并可在停藥前2 h 給予阿司匹林和氯吡格雷。在Liang等[11]的研究中，靜脈滴注替羅非班（8.0 μg/kg，3 min），支架置入前或單圈結(jié)束后維持輸注[0.10 μg/（kg·min）]。在停藥前2 h，雙口服抗血小板藥物（負(fù)荷量）與替羅非班劑量的一半重疊。研究證實(shí)替羅非班大劑量靜滴持續(xù)3 min后小劑量維持滴注是治療破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的一種安全有效的預(yù)防方案，可替代術(shù)中口服抗血小板治療，尤其是支架輔助栓塞。與Liang 等的研究結(jié)果類似，近期Limaye[12]研究也證實(shí)，aSAH患者接受SAC或FDD治療，開始使用替羅非班持續(xù)輸注方案[0.10 μg/（kg·min）]，無負(fù)荷劑量作為單抗血小板治療。研究表明，在aSAH 患者中長期使用靜脈注射替羅非班治療血管內(nèi)SAC或FDD在圍手術(shù)期是安全的。

本次回顧性研究，選取符合條件的較大人群進(jìn)行研究，在兼顧安全性和有效性的基礎(chǔ)上，對(duì)替羅非班在支架輔助腦動(dòng)脈瘤彈簧圈栓塞術(shù)圍術(shù)期的用藥進(jìn)行研究，并與傳統(tǒng)的負(fù)荷劑量阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷進(jìn)行對(duì)比，對(duì)今后的圍術(shù)期用藥有一定的指導(dǎo)意義。本研究的局限性在于，因研究開始時(shí)間限制，僅探討急性蛛網(wǎng)膜下腔出血支架輔助彈簧圈栓塞術(shù)的圍術(shù)期抗血小板用藥，而未將近幾年逐漸應(yīng)用廣泛的FDD納入研究。將在以后的研究中對(duì)此類新型裝置的圍手術(shù)期用藥進(jìn)行進(jìn)一步探索。