李瑞娜，雷玲俠，楊紅梅，彭曉康，舒 暢，劉 攀，唐 麗，衛(wèi)慧靜，劉小乖，李亞絨

(1.西安市兒童醫(yī)院感染三科，陜西 西安 710003；2.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院東院病案室，陜西 西安 710089)

腎綜合征出血熱(hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)是由漢坦病毒和漢城病毒感染引起的自然疫源性疾病[1]，在我國主要以上述兩型病毒為主，主要傳染源為黑線姬鼠、褐家鼠等嚙齒類動物[2]。我國每年發(fā)病人數(shù)為(5～10)萬人，占全球總發(fā)病人數(shù)的85%[2]。西安市一直是該病的高發(fā)疫區(qū)，且近年來呈上升趨勢[1,3]。該病的主要發(fā)病人群為男性青壯年。成年患者有三大典型癥狀：發(fā)熱、出血、腎損害；同時有三痛(頭痛、眼眶痛、腰痛)、三紅(面紅、頸紅、上胸紅)、三腫(結(jié)膜水腫，顏面、眼瞼浮腫)表現(xiàn)。與成人相比，兒童HFRS發(fā)病率低，多發(fā)生于學(xué)齡期兒童，且男童多于女童，臨床癥狀不典型，經(jīng)常為越期現(xiàn)象，發(fā)病初期易誤診[4]，常被誤診為上呼吸道感染、急腹癥、胃腸炎等。本研究通過回顧性分析近9年西安市兒童醫(yī)院感染科收治的148例HFRS患兒資料，總結(jié)其臨床表現(xiàn)，分析實驗室檢查結(jié)果及其與臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系，供臨床醫(yī)生借鑒，以對兒童HFRS尤其重癥HFRS進行早期識別及正確診療，減少誤診。

1資料與方法

1.1研究資料

收集西安市兒童醫(yī)院感染科于2010年1月至2018年12月收治的148例兒童HFRS的病例資料，診斷分型均符合諸福棠主編《實用兒科學(xué)》[5]標準，且經(jīng)西安市疾病預(yù)防控制中心檢測HFRS血清特異性抗體IgM陽性。根據(jù)臨床表現(xiàn)，將臨床分型中重型和危重型歸為本研究中的重癥病例，其中重型：體溫≥40℃，中毒癥狀及滲出體征嚴重，可出現(xiàn)中毒性精神癥狀，并出現(xiàn)休克，有皮膚瘀斑和腔道出血，休克和腎損害嚴重，少尿持續(xù)5天以內(nèi)或無尿2天以內(nèi)；危重型：在重型基礎(chǔ)上并出現(xiàn)以下情況之一者，難治性休克，有重要臟器出血，少尿超過5天或無尿2天以上，尿素氮超出42.84mmol/L，出現(xiàn)心力衰竭、肺水腫，出現(xiàn)腦水腫、腦出血或腦疝等中樞神經(jīng)合并癥，嚴重繼發(fā)感染。本研究將輕度蛋白尿定義為2+以內(nèi)；重度蛋白尿為3+及以上。

1.2研究方法

調(diào)取研究對象的住院電子病歷信息，對患兒性別、年齡、發(fā)病季節(jié)、臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥等進行回顧性分析，并對蛋白尿與疾病嚴重程度進行關(guān)聯(lián)性分析。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1一般資料的情況

本次共納入148例患兒，其中男98例(66.2%)，女50例(33.8%)，男∶女=1.96∶1；患兒發(fā)病年齡最小1.2歲，最大15.0歲，平均發(fā)病年齡為(7.8±3.3)歲。

2010年1月至2018年12月各月份均有發(fā)病，但有明顯的季節(jié)高峰。春季(3月-5月)12例(8.1%)，夏季(6月-8月)8例(5.4%)，秋季(9月-11月)62例(41.9%)，冬季(12月-次年2月)66例(44.6%)?；純河?2月份發(fā)病最常見，共55例(37.2%)，其次為11月37例(25.0%)、10月20例(13.5%)，見圖1。

圖1 148例腎綜合征出血熱患兒的發(fā)病時間分布

2.2臨床表現(xiàn)

在148例HFRS患兒中，發(fā)熱142例(95.9%)，腹痛97例(65.5%)，腰痛86例(58.1%)，見表1?；純簽檩p癥(包括輕型和中型)118例(79.7%)，重癥(包括重型和危重型)30例(20.3%)?；純捍嬖诓l(fā)癥95例(64.2%)，無并發(fā)癥53例(35.8%)；在并發(fā)癥中，心肌損害41例(27.7%)，肝損害34例(23.0%)，腦損害7例(4.7%)，肺炎13例(8.8%)，見表2。

表1 148例腎綜合征出血熱患兒的臨床表現(xiàn)

表2 148例腎綜合征出血熱患兒的并發(fā)癥

2.3疾病嚴重程度與合并蛋白尿和并發(fā)癥的關(guān)系

在HFRS患兒臟器損傷中，最明顯的是腎功能的損傷，表現(xiàn)為蛋白尿。在148例HFRS患兒中，有蛋白尿110例，占74.3%。輕癥者118例，合并蛋白尿者81例(68.6%)；重癥者30例，合并蛋白尿者29例(96.7%)，重癥患兒合并蛋白尿的發(fā)生率顯著高于輕癥者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

在148例HFRS患者中輕癥者118例，有并發(fā)癥者45例(38.1%)；重癥者30例，有并發(fā)癥22例(73.3%)，重癥患兒有并發(fā)癥的發(fā)生率顯著高于輕癥者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 HFRS嚴重程度與蛋白尿和并發(fā)癥發(fā)生率的比較結(jié)果[n (%)]

2.4蛋白尿嚴重程度與HFRS嚴重程度和并發(fā)癥的關(guān)系

在148例HFRS患者中，合并蛋白尿者110例，其中輕癥者81例，合并輕度蛋白尿者49例(60.5%)，重度蛋白尿者32例(39.5%)；重癥者29例，合并輕度蛋白尿者12例(41.4%)，重度蛋白尿者17例(58.6%)，輕癥與重癥患兒中蛋白尿嚴重程度發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

在148例HFRS患者中，無并發(fā)癥者81例，其中輕度蛋白尿者17例(21.0%)，重度蛋白尿者64例(79.0%)；有并發(fā)癥者67例，其中輕度蛋白尿者35例(52.2%)，重度蛋白尿者32例(47.8%)，蛋白尿的輕重程度與有無并發(fā)癥發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 蛋白尿程度與HFRS嚴重程度和并發(fā)癥發(fā)生率的比較結(jié)果[n (%)]

2.5并發(fā)癥與蛋白尿的關(guān)系

本研究148例兒童HFRS中，無蛋白尿者38例(25.7%)，有蛋白尿者110例(74.3%)；無并發(fā)癥者81例(54.7%)，有并發(fā)癥67例(45.3%)。在81例無并發(fā)癥患兒中，合并蛋白尿者52例(64.2%)，無蛋白尿29(35.8%)；在67例有并發(fā)癥患兒中，合并蛋白尿者58例(86.6%)，無蛋白尿者9例(13.4%)，患兒有并發(fā)癥合并蛋白尿的發(fā)生率顯著高于無并發(fā)癥者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 148例兒童HFRS并發(fā)癥合并蛋白尿的比較結(jié)果[n (%)]

2.6預(yù)后情況

對148例患兒經(jīng)過抗病毒、對癥、糾正酸堿失衡及水電解質(zhì)紊亂、補液等治療后，均治愈出院。后期復(fù)查腎功能、尿常規(guī)、腎臟超聲均恢復(fù)正常。

3討論

3.1 HFRS的臨床與實驗室檢查

HFRS是一種自然疫源性傳染病，由漢坦病毒感染所致。漢坦病毒感染可使毛細血管內(nèi)皮細胞損傷，從而導(dǎo)致毛細血管擴張和滲漏，盡管尚不清楚確切的發(fā)病機制，但細胞因子產(chǎn)生明顯增高，激肽釋放、補體激活及循環(huán)免疫復(fù)合物水平的升高都說明漢坦病毒感染起了關(guān)鍵作用[6]。漢坦病毒感染后在所有臟器中均能檢測出病毒抗原，病毒直接破壞毛細血管內(nèi)皮細胞，出現(xiàn)細胞膜和細胞器的損傷，造成廣泛的小血管損害，出現(xiàn)出血及臟器功能障礙；同時誘發(fā)人體免疫反應(yīng)，主要為Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)，患者補體下降，血液循環(huán)中存在特異性免疫復(fù)合物，導(dǎo)致全身小血管擴張，廣泛損害，血管通透性增高，組織外滲，形成器官水腫，黏膜充血出血，特異性免疫復(fù)合物廣泛沉積于小血管壁、腎小球、腎小管基底膜，以及紅細胞、血小板表面，引發(fā)低血壓、出血、水腫、休克、腎功能不全等一系列臨床表現(xiàn)。另外，還可引起Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)。若病情持續(xù)加重，則可出現(xiàn)腎功能衰竭[7]。

本研究顯示，兒童HFRS的流行以12月份最常見，其次為11和10月份，與成人及以往臨床流行符合[3]；患兒發(fā)病年齡為1.2～15.0歲，平均發(fā)病年齡為(7.8±3.3)歲；輕癥患兒居多，與以往研究結(jié)果相符[3]。本研究148例患兒中，發(fā)熱占95.9%，腹痛占65.6%；大部分患兒熱退后癥狀緩解，病情好轉(zhuǎn)，與成人的三紅、三痛、三腫及熱退后病情加重有較大不同[8]。在臨床癥狀方面，成年人通常有關(guān)節(jié)痛、肌肉痛和視力障礙，而兒童腹痛和嘔吐則比成年人更為常見；在實驗室檢查方面，幾乎所有成年人都有明顯的白細胞增多癥，而兒童中最常見的是血小板減少癥。有研究顯示血小板減少癥的存在對檢測漢坦病毒感染的患者高度敏感且具有特異性[9]。除了血小板計數(shù)和血清肌酐濃度，目前對高遷移率族蛋白1(high mobility group of proteins 1,HMGB1)、促血管生成素2(angiopoietin 2,Ang-2)與促血管生成素1(angiopoietin 1,Ang-1)比值失衡等新型生物標志物在HFRS的預(yù)后和監(jiān)測中也在進行研究，HMGB1可能會成為嚴重出血熱的潛在生物標志物[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，并發(fā)癥的發(fā)生以肝功能異常、心肌損害最為常見，且明顯高于其他并發(fā)癥?？紤]肝臟損害以病毒直接損害引起肝細胞破壞為主；心肌損害的發(fā)生原因與患者病程早期入量過少，可能出現(xiàn)休克有關(guān)。心電圖早期表現(xiàn)敏感性差，建議早期心肌酶及動態(tài)心電圖有助于診斷。

本研究顯示，尿常規(guī)異常尤其以蛋白尿異常為主，考慮因腎臟富含毛細血管，在病毒感染后極易損傷，變態(tài)反應(yīng)沉積物易沉積于腎小管毛細血管壁，故腎臟損害最常見，表現(xiàn)為尿常規(guī)異常、腎功能異常。

3.2蛋白尿與臨床關(guān)聯(lián)性分析

本研究148例HFRS患者中無蛋白尿者38例，有蛋白尿者110例(74.3%)，重癥者30例，合并蛋白尿者29例(96.7%)，重癥蛋白尿的發(fā)生率明顯高于輕癥，提示如有蛋白尿患者，應(yīng)警惕可能會發(fā)展為重癥病例，嚴密監(jiān)測其生命體征，提前預(yù)防可能出現(xiàn)的危重情況，減少重癥的發(fā)生。

本研究148例HFRS患者中，有并發(fā)癥者67例，其中重癥者30例中有并發(fā)癥者22例(73.3%)，重癥并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于輕癥，提示應(yīng)重點關(guān)注重癥患兒，關(guān)注可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，嚴密監(jiān)測其臨床表現(xiàn)，及早治療。

本研究顯示，蛋白尿的嚴重程度與疾病的嚴重程度無明顯差異，提示在臨床工作中，重度蛋白尿的患者不一定是重癥患者，而輕度蛋白尿的患者有可能為重癥患者，因此需嚴密觀察其他相關(guān)指標，警惕出現(xiàn)重癥病例。

本研究還發(fā)現(xiàn)蛋白尿的輕重程度與有無并發(fā)癥差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示重度蛋白尿患兒出現(xiàn)并發(fā)癥的可能性更大，提示應(yīng)關(guān)注重度蛋白尿患兒，警惕出現(xiàn)重癥的可能性。

本研究還探索了并發(fā)癥與蛋白尿的關(guān)系，患兒有并發(fā)癥合并蛋白尿的發(fā)生率顯著高于無并發(fā)癥者，提示如果其出現(xiàn)蛋白尿，應(yīng)警惕出現(xiàn)并發(fā)癥的可能，嚴密觀察患兒生命體征及相關(guān)檢查，預(yù)知可能出現(xiàn)并發(fā)癥。

3.3 HFRS的治療分析

目前，漢坦病毒感染無特效治療方法，主要為支持治療。大多數(shù)情況下，腎臟功能在幾天之內(nèi)即可完全恢復(fù)。嚴重者需要進行血液透析、氧療和電擊療法。然而，當涉及嚴重致命的漢坦病毒感染時，可能需要多種特殊療法并用。早發(fā)現(xiàn)、早治療是最好的防止嚴重感染發(fā)生的方法。

綜上所述，兒童HFRS的臨床癥狀不典型且隱匿，多有發(fā)熱、腹痛等癥狀，應(yīng)多關(guān)注蛋白尿的發(fā)生及嚴重程度，預(yù)測可能發(fā)生病情變化及并發(fā)癥的發(fā)生，提前做好預(yù)防措施，提高臨床治愈率，減少后遺癥的發(fā)生，從而提高患兒的生存質(zhì)量。兒童HFRS可能同時具有多種臨床表現(xiàn)，在面對不明原因的發(fā)熱伴血小板減少癥時應(yīng)高度警惕存在HFRS的可能，應(yīng)及時進行血清學(xué)檢查以早期診斷。早診斷可避免不必要的侵入性檢查和治療的延遲，減少嚴重病例的發(fā)生。