姜紅華，呂 媛，舒桂華

(江蘇省蘇北人民醫(yī)院兒科 揚州大學臨床醫(yī)學院，江蘇 揚州 225001)

肺部疾病仍然是極低出生體重兒(very low birth weight infants，VLBWI)和超低出生體重兒(extremely low birth weight infants，ELBWI)發(fā)病及死亡的主要原因。常頻機械通氣(conventional mechanical ventilation，CMV)的使用拯救了無數(shù)早產兒的生命，但也增加了肺損傷、支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)的發(fā)生率。高頻振蕩通氣(high-frequency oscillation ventilation，HFOV)可避免肺容量大幅波動，使肺泡擴張更均勻，減少對肺的損傷，從而可減少BPD的發(fā)生率。但對其安全性仍存在爭議，可能會增加重度腦室內出血(intraventricular hemorrhage，IVH)等并發(fā)癥發(fā)生的危險性。本文集中選擇具有BPD高危因素的VLBWI和ELBWI作為研究對象，采用Meta分析的方法以進一步評價HFOV對這類早產兒的影響，為臨床應用提供證據(jù)。

1資料與方法

1.1文獻納入與排除標準

1.1.1納入標準

①研究對象為VLBWI和ELBWI(出生體重<1 500g)，主要疾病是新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)。②隨機對照研究(randomized controlled trial，RCT)或半隨機對照研究(quasi-RCT)，發(fā)表形式不限。③試驗組用HFOV呼吸支持，對照組用CMV呼吸支持。以上標準需同時滿足。

1.1.2排除標準

回顧性研究；試驗組、對照組與納入標準設置不同的研究；未報道所需觀察指標的文獻；重復的文獻。

1.2療效判定標準

1.2.1近期觀察指標

BPD發(fā)生率(生后28天、糾正胎齡36周或出院時仍需吸氧)，住院病死率。

1.2.2終點觀察指標

氣漏綜合征；IVH(3級或4級)；腦室周圍白質軟化(periventricular leukomalacia，PVL)；早產兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)≥2級；通氣時間；遠期生長及神經(jīng)發(fā)育情況。

1.3文獻檢索策略

1.3.1檢索數(shù)據(jù)庫

檢索PubMed、Cochrane圖書館、EMBASE、萬方數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫，檢索文獻從建庫起至2019年12月。

1.3.2檢索策略

英文檢索式為(“high frequency oscillatory ventilation”) AND (“preterm” OR “very low birth weight infants” OR “VLBWI” OR “extremely low birth weight infants” OR “ELBWI”)；中文檢索式為(“高頻振蕩通氣”) AND (“早產兒”O(jiān)R“極低出生體重兒”O(jiān)R“超低出生體重兒”)。

1.4文獻質量評價方法

1.4.1納入和排除文獻方法

由兩名本文作者按照檢索策略先自行初步檢索，閱讀摘要，篩選出RCT研究。對符合納入標準的文獻，摘選出每一項研究的信息結果，同時對納入文獻的設計、實施和療效觀察指標等進行再評價。如果二者對評價結果有異議，則由第三位評價者評價決定。

1.4.2資料提取

有關資料包括納入文獻受試者的基本情況、療效判定指標的結果。

1.4.3文獻質量評估

先由2名評價者采用改良Jadad量表獨立進行文獻評價，如有異議通過3名評價者討論決定。

1.5統(tǒng)計學方法

采用Rev Man 5.2.7軟件進行Meta分析，首先采用χ2檢驗進行異質性檢驗，如P≥0.1，則認為各研究具有同質性，采用固定效應模型描述；如P<0.1，則認為各研究間具有異質性，采用隨機效應模型描述。計量資料采用均數(shù)差及其95%CI表示，計數(shù)資料選取2個率的RR及其95%CI表示，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。發(fā)表偏倚采用漏斗圖方式檢驗。

2結果

2.1研究的一般情況

通過檢索，共收集文獻329篇，通過閱讀摘要，初步納入27篇文獻，經(jīng)進一步閱讀，最終納入12篇文獻[1-12]，共2 362個早產兒入組；其中8篇研究為多中心臨床試驗，分別來自于美國、法國、英國、德國、意大利和中國，3篇單中心臨床試驗來自意大利，1篇來自捷克。文獻篩選工作流程見圖1。納入分析研究的一般資料見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2文獻質量評價

納入的文獻采用Jadad評分進行評估，其中9篇均被評為4分或5分，視為高質量；有3篇文獻被評為3分，視為低質量，見表1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1住院病死率

有5篇文獻報道了住院病死率。Meta分析顯示，HFOV組和CMV組住院病死率差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.89，95%CI：0.72～1.12，P=0.33)，見圖2。

2.3.2通氣時間

有4篇文獻報道了通氣時間。Meta分析顯示，HFOV組和CMV組通氣時間差異無統(tǒng)計學意義(MD=-67.15，95%CI：-136.77～2.47，P=0.06)，見圖3。

2.3.3 BPD發(fā)生率

有11篇文獻報道了BPD的發(fā)生率。Meta分析顯示，HFOV組BPD的發(fā)生率為32.61(302/926)，較CMV組[39.63(365/921)]有所下降(RR=0.74，95%CI：0.58～0.95，P<0.05)，見圖4。

表1 納入文獻的基本情況

圖2 HFOV組與CMV組住院病死率的森林圖

圖3 HFOV組與CMV組通氣時間的森林圖

圖4 HFOV組與CMV組BPD發(fā)生率的森林圖

2.3.4氣漏綜合征發(fā)生率

有10篇研究報道了氣漏綜合征的發(fā)生率。Meta分析顯示，HFOV組和CMV組發(fā)生氣漏綜合征的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(RR=1，95%CI：0.83～1.20，P=0.97)，見圖5。

圖5 HFOV組與CMV組氣漏綜合征發(fā)生率的森林圖

2.3.5 IVH(3級或4級)發(fā)生率

有11篇文獻報道了IVH(3級或4級)的發(fā)生率。Meta分析顯示，HFOV組IVH(3級或4級)的發(fā)生率與CMV組比較差異無統(tǒng)計學意義(RR=1，95%CI：0.82～1.22，P=0.98)，見圖6。

2.3.6 PVL發(fā)生率

有11篇研究報道了PVL的發(fā)生率。Meta分析顯示，合并效應量顯示HFOV組和CMV組PVL的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.79，95%CI：0.57～1.10，P=0.16)，見圖7。

2.3.7 ROP(≥2級)發(fā)生率

有8篇文獻報道了ROP(≥2級)的發(fā)生率。Meta分析顯示，HFOV組較CMV組ROP(≥2級)的發(fā)生率有所下降，差異有統(tǒng)計學意義(RR=0.80，95%CI：0.67～0.96，P=0.01)，見圖8。

圖6 HFOV組和CMV組IVH(3級或4級)發(fā)生率的森林圖

圖7 HFOV組和CMV組PVL發(fā)生率的森林圖

圖8 HFOV組和CMV組ROP(≥2級)發(fā)生率的森林圖

2.3.8發(fā)表偏倚檢驗

比較IVH發(fā)生率共納入11篇文獻，無異質性，選入進行偏倚性分析，漏斗圖示基本對稱，納入文獻無偏倚，見圖9。

2.3.9異質性原因分析

在比較HFOV組和CMV組通氣時間的Meta分析中發(fā)現(xiàn)，文獻間存在異質性(P<0.1，I2>50%)，因Salvo等[11]試驗中患兒均未使用產前激素，這可能是導致異質性的原因，故剔除該篇文獻進行敏感性分析，結果顯示文獻間具有同質性(P>0.1，I2<50%)，匯總結果MD=-32.27，95%CI：-51.79～-12.75，P=0.001，表明HFOV組通氣時間較CMV組縮短，見圖10。

圖9 HFOV組和CMV組IVH(3級或4級)發(fā)生率比較的漏斗圖

圖10 HFOV組和CMV組通氣時間的異質性分析

3討論

3.1 HFOV對VLBWI和ELBWI呼吸系統(tǒng)的影響

近30年來，高頻通氣(high-frequency ventilation，HFV)在VLBWI和ELBWI呼吸衰竭的應用中取得了較好地臨床經(jīng)驗，HFV可能會降低BPD的發(fā)生率而受到日益重視。雖然在CMV下使用高頻率通氣可能降低氣漏綜合征發(fā)生率甚至死亡率，但在新生兒方面缺乏降低肺損傷的相關臨床資料。新生動物肺部疾病模型的研究提示，HFV可降低肺損傷，其通過小潮氣量降低容量損傷，通過特殊的氣體交換機制降低肺損傷[13]。目前主張HFOV治療NRDS應采用高容量策略，平均氣道壓比CMV時略高，使萎陷的肺泡重新張開，并以較高的平均氣道壓使肺均一擴張，即肺泡復張，使肺組織的牽拉損傷最小。目前已有大量HFOV應用于NRDS的臨床研究[1-12，14]，本文集中選擇了相對具有BPD高危因素的VLBWI和ELBWI作為研究對象，共2 362個早產兒入組，經(jīng)Meta分析結果顯示HFOV可以降低BPD的發(fā)生率，縮短通氣時間，且并未增加氣漏綜合征的發(fā)生率，提示HFOV用于VLBWI和ELBWI可改善肺部疾病的近期預后且相對安全。

為了評估HFOV對極不成熟早產兒遠期肺功能的影響，Greenough等[15]研究了來自于25個臨床中心的320名小于29周的ELBWI，對其11～14歲時的肺功能進行了回訪，結果發(fā)現(xiàn)HFOV組兒童有更好的小氣道功能(用力呼出75%肺活量時的瞬間呼氣流量，F(xiàn)EF75)，其1分鐘用力呼氣量(FEV1)、最大呼氣峰流速(PEF)、肺一氧化碳彌散量(DL，CO)、最大肺活量(VCMAX)、5Hz時呼吸阻力和FEV1/FVC比值均優(yōu)于CMV組兒童。但最近有研究對16～19歲的159位患者隨訪得到了不同的結果，其發(fā)現(xiàn)HFOV組和CMV組的肺功能指標無顯著性差異，但HFOV組中哮喘發(fā)生率高于CMV組(15% vs.3%)[16]，研究者未對這一現(xiàn)象做出解釋，因此期待在更多地HFOV中對這一人群進行遠期隨訪研究。

3.2 HFOV對VLBWI和ELBWI中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響

有臨床研究發(fā)現(xiàn)，HFOV增加了早產兒IVH和PVL的發(fā)生率，使其成為臨床醫(yī)生擔憂的主要因素；其原因可能是肺過度膨脹影響心輸出量和腦灌注和/或低碳酸血癥[4]。而Cambonie等[17]研究發(fā)現(xiàn)，采用高于CMV 2cmH2O的平均氣道壓進行HFOV并不影響心輸出量，但HFOV組有較低的舒張末期流速和大腦前動脈更高的阻力。本文Meta分析結果顯示，HFOV并不增加IVH(3級或4級)及PVL的發(fā)生率，其關鍵為可能得益于HVS的應用，并維持血氣二氧化碳分壓(PCO2)在適宜水平。

在本文納入研究的12篇文獻中，有3篇進行了遠期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的隨訪，Moriette等[4]的后續(xù)研究[18]評估了212名幸存者中192名(90%)在校正年齡2歲時的神經(jīng)運動結果顯示，HFOV組腦癱的風險顯著降低(4% vs.17%)。Johnson等[6]報告了22到28個月的神經(jīng)發(fā)育結果，HFOV組與CMV組之間無差異。Sun等[12]評估了HFOV組145名嬰兒(84%的幸存者)和CMV組143名嬰兒(86%的幸存者)在校正年齡18個月時的神經(jīng)發(fā)育結果，HFOV組腦癱發(fā)生率明顯低于CMV組(3% vs.10%，P=0.03)，且與CMV組相比，HFOV組心理發(fā)育更好(20% vs.31%，P=0.03)，兩組視力損害和嚴重聽力損害的發(fā)生率相當。Greenough等[15]發(fā)現(xiàn)HFOV組和CMV組患兒在11～14歲時神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育并無顯著性差異，而且HFOV組兒童在藝術、設計、信息技術方面有更好地表現(xiàn)。

目前而言，HFOV對VLBWI和ELBWI是一種有效且安全的通氣方式，但遠期是否有增加哮喘發(fā)生率的風險仍需進一步研究驗證。HFV時采用高容量策略與CMV時采用高通氣頻率及小潮氣量均為理想的通氣模式，臨床應避免過度通氣，及時調整呼吸機參數(shù)設置比選擇通氣方式更為重要。