廖乙媚，李佳，龔倩

作者單位： 537100 廣西壯族自治區(qū)貴港市人民醫(yī)院藥學(xué)部

肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率及病死率均居于首位的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占85%。針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因的小分子靶向治療因其顯著的療效及安全性，已成為晚期NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。表皮生長因子受體(EGFR)突變陽性率在高加索人群約為10%，在亞裔人群和我國肺腺癌患者中的發(fā)生率高達(dá)50%[1]。因此，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)已成為晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR陽性患者的一線治療藥物。與化療相比，EGFR-TKI有其獨(dú)特的不良反應(yīng)，如間質(zhì)性肺炎、皮疹、腹瀉、肝損害、甲溝炎、口腔黏膜炎等。EGFR-TKI治療后，腹瀉發(fā)生率較高，腹瀉的總體發(fā)生率報(bào)道為9.5%～95.2%，>3級(jí)的發(fā)生率為1%～14.4%[2]。阿法替尼(afatinib)是第2代口服的不可逆性EGFR/HER-2雙靶點(diǎn)抑制劑，于2013年被美國FDA批準(zhǔn)用于EGFR基因突變晚期NSCLC患者的一線治療，2017年獲批在我國上市。

1 病例資料

患者，男，64歲，于2018年2月26日，因肺癌行埃克替尼靶向治療入院。入院檢查：T 36.2 ℃，BP 106/78 mmHg，體表面積1.71 m2，PS評(píng)分1分，疼痛評(píng)分(NRS法)0分，大小便正常，精神、睡眠、食欲一般?；颊吒行貝?、氣促較前明顯，復(fù)查頸胸腹CT提示右上肺腫塊范圍較前縮小，雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤較前增多增大，右肺多發(fā)炎性改變，右側(cè)胸腔少量積液較前增多，部分胸椎、胸骨、雙側(cè)肋骨結(jié)節(jié)狀高密度影，考慮轉(zhuǎn)移瘤。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞12.00×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值9.17×109/L，糖化血紅蛋白5.5%，肝腎功能、電解質(zhì)基本正常。患者既往史：高血壓病史20余年，最高血壓180/140 mmHg，現(xiàn)服用酒石酸美托洛爾片25 mg每天2次，硝苯地平緩釋片10 mg每天2次，血壓控制可。2009年因雙腎衰竭行右腎移植術(shù)，現(xiàn)服用他克莫司膠囊1 mg每天2次，嗎替麥考酚酯片0.5 g每天2次。2009年因藥物致2型糖尿病，現(xiàn)一直予胰島素注射液25 U/d(早9 U，中8 U，晚8 U)皮下注射，血糖控制可。臨床診斷：(1)右上肺原發(fā)性支氣管肺癌，中央型T4N3M1c Ⅳ期，惡性胸腔積液，雙肺轉(zhuǎn)移，腺癌，EGFR 21外顯子L858R突變；(2)高血壓3級(jí)，極高危組；(3)2型糖尿?。?4)右腎移植術(shù)后。入院后完善相關(guān)檢查，CT提示腫瘤進(jìn)展，埃克替尼治療療效評(píng)價(jià)PD。2018年3月2日開始服用阿法替尼膠囊(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20170028)40 mg每天1次。服藥第6天(3月7日)患者出現(xiàn)腹瀉，水樣便，每天4次，無發(fā)熱，口服蒙脫石散1包，每天3次行止瀉治療。3月8日晨仍腹瀉3次，水樣便，無血便，再次服用蒙脫石散2包。下午再次出現(xiàn)腹瀉2次，后繼續(xù)使用蒙脫石散2包。患者因胸悶、氣促明顯，結(jié)合CT提示阻塞性肺炎，加用哌拉西林鈉舒巴坦鈉5 g每8小時(shí)1次抗感染治療。3月10日患者仍有腹瀉，增加雙歧桿菌四聯(lián)活菌2粒口服每天3次調(diào)節(jié)腸道菌群，同時(shí)增加復(fù)方氯化鈉注射液500 ml靜脈滴注補(bǔ)充電解質(zhì)。3月12日晨患者腹瀉癥狀無好轉(zhuǎn)，腹瀉4～5次，給予氯化鉀注射液1 g+胰島素注射液6 U+5%葡萄糖注射液500 ml靜脈滴注補(bǔ)充電解質(zhì)。急查降鈣素原<0.05 ng/ml，C反應(yīng)蛋白6.16 mg/L，大便培養(yǎng)正常，電解質(zhì)、腎功能：K 3.64 mmol/L，Na 137.4 mmol/L ，Cl 106.9 mmol/L，Ca 2.04 mmol/L，尿素氮5.2 mmol/L，肌酐86.8 μmol/L，大致正常。臨床藥師會(huì)診建議：停用阿法替尼膠囊，改用奧希替尼片靶向治療；改用洛哌丁胺膠囊行止瀉治療。患者按照臨床藥師要求服用洛哌丁胺膠囊第2劑后未再出現(xiàn)腹瀉。

2 討 論

2.1 腹瀉原因分析 在接受EGFR-TKIs治療的患者中，腹瀉是僅次于皮疹的第二大不良反應(yīng)[3]。阿法替尼引起的不良反應(yīng)與第1代EGFR-TKIs也略有不同，第1代EGFR-TKIs的不良反應(yīng)以皮疹發(fā)生率最高，而阿法替尼引起的不良反應(yīng)中腹瀉與皮疹均為最常見的不良反應(yīng)，在多數(shù)研究中腹瀉發(fā)生率甚至略高于皮疹[4]。第3代EGFR-TKIs奧希替尼可特異性抑制EGFR19Del，L858R，T790M突變[5]，同時(shí)避免EGFR野生型相關(guān)不良反應(yīng)，腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)的發(fā)生率較第1、2代EGFR-TKIs低。EGFR-TKIs引起的腹瀉反應(yīng)為劑量限制性毒性反應(yīng)，隨著給藥劑量的增加，腹瀉的發(fā)生率及嚴(yán)重程度隨之增加，常發(fā)生在治療開始后的前4周，而阿法替尼引起的腹瀉反應(yīng)通常發(fā)生在用藥后的前7 d[6]。患者使用阿法替尼膠囊治療6 d后開始出現(xiàn)腹瀉，水樣便，無血便，伴腹脹腹痛，每天4～5次，參照美國國立癌癥研究所常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)4.0版，患者為2級(jí)腹瀉，使用蒙脫石散治療5 d，效果欠佳。根據(jù)大便培養(yǎng)、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白等檢查結(jié)果，排除感染可能，同時(shí)排除他克莫司、嗎替麥考酚酯片、美托洛爾、胰島素等合并用藥因素可能?；颊咄Ｓ冒⒎ㄌ婺?，并給予洛哌丁胺治療后，未再出現(xiàn)腹瀉?；颊叩母篂a反應(yīng)與阿法替尼存在合理的時(shí)間相關(guān)性，且停藥后腹瀉癥狀好轉(zhuǎn)，因此認(rèn)為本次治療過程中出現(xiàn)的腹瀉反應(yīng)很可能為阿法替尼引起的藥物不良反應(yīng)。

2.2 EGFR-TKI相關(guān)性腹瀉的處理 目前EGFR-TKIs相關(guān)性腹瀉的機(jī)制仍不明確。認(rèn)為可能與EGFR信號(hào)通路異常導(dǎo)致過量氯化物分泌有關(guān)。但EGFR-TKIs引起腹瀉可能存在多種機(jī)制，可能機(jī)制包括改變腸道蠕動(dòng)、結(jié)腸隱窩損傷、改變腸道微管、改變營養(yǎng)代謝、吸收和改變結(jié)腸運(yùn)輸?shù)确矫?。臨床評(píng)估患者腹瀉嚴(yán)重程度時(shí)應(yīng)納入大便的性狀、合并癥狀及持續(xù)時(shí)間[6]。如果腹瀉發(fā)生在EGFR-TKIs治療期間，首先需判斷腹瀉是藥物相關(guān)還是感染引起，同時(shí)應(yīng)完善既往史、用藥史等信息，以排除其他因素引起的腹瀉反應(yīng)，如藥物因素(緩瀉劑、抗酸藥、抗菌藥物等)、放療、外科手術(shù)等。若考慮藥物因素時(shí)，需立即治療。若為1級(jí)或2級(jí)腹瀉反應(yīng)，發(fā)生時(shí)間<48 h，建議盡早給予洛哌丁胺治療，首劑4 mg，此后每次腹瀉給予2 mg，每天最高劑量16 mg，直到12 h內(nèi)無腹瀉，并補(bǔ)充液體，可繼續(xù)EGFR-TKIs治療。若腹瀉反應(yīng)48 h內(nèi)無緩解，或出現(xiàn)腹瀉伴發(fā)熱時(shí)，需到醫(yī)院就診。若每天給予最大劑量洛哌丁胺后仍持續(xù)腹瀉>48 h，或?yàn)?～4級(jí)腹瀉反應(yīng)，需入院治療，繼續(xù)給予洛哌丁胺并聯(lián)合可待因30 mg每天1次(可增至60 mg，分4次使用)[6]，必要時(shí)口服或靜脈補(bǔ)充等滲液體1～1.5 L/d，同時(shí)排除感染的可能，中性粒細(xì)胞缺乏患者應(yīng)預(yù)防性給予抗菌藥物治療。若腹瀉仍持續(xù)應(yīng)與患者協(xié)商中斷EGFR-TKIs治療，如果腹瀉持續(xù)14 d未能恢復(fù)到≤1級(jí)以下，應(yīng)永久停止EGFR-TKIs治療[6]。經(jīng)過治療后如腹瀉反應(yīng)恢復(fù)到≤1級(jí)以下，可考慮重新給予EGFR-TKIs低劑量治療，如阿法替尼可比原劑量減少10 mg/d，最小劑量為20 mg。厄洛替尼可每次減少50 mg，最小劑量為50 mg。但減劑量治療并不適用于吉非替尼。洛哌丁胺為放化療相關(guān)性1～2級(jí)腹瀉反應(yīng)的一線用藥，但對(duì)3～4級(jí)腹瀉效果欠佳。目前有相關(guān)文獻(xiàn)推薦3～4級(jí)放化療相關(guān)性腹瀉推薦奧曲肽作為一線用藥[7]。

2.3 藥物相互作用 患者因腎移植長期使用他克莫司抑制排斥反應(yīng)，他克莫司為P糖蛋白強(qiáng)抑制劑，與血漿蛋白高度結(jié)合，因此與多種藥物存在相互作用。同時(shí)硝苯地平主要通過CYP3A4酶代謝，與經(jīng)CYP3A4酶代謝藥物聯(lián)用時(shí)，可發(fā)生潛在的相互作用。阿法替尼為P糖蛋白底物，與P糖蛋白抑制劑或誘導(dǎo)劑同時(shí)用藥可能會(huì)改變阿法替尼的暴露量。P糖蛋白抑制劑，如環(huán)孢素A、他克莫司、伊曲康唑、紅霉素、利托那韋在阿法替尼前1 h服用，可增加阿法替尼的血藥濃度，不良反應(yīng)增加。在阿法替尼后6 h服用則無影響。與P糖蛋白誘導(dǎo)劑利福平、苯妥英鈉、苯巴比妥等聯(lián)用，則使阿法替尼的血藥濃度降低，療效降低。阿法替尼與P糖蛋白抑制劑聯(lián)用時(shí)，阿法替尼每天劑量應(yīng)減少10 mg，停止使用P糖蛋白抑制劑后，恢復(fù)到正常劑量。與P糖蛋白誘導(dǎo)劑聯(lián)用時(shí)，阿法替尼每天劑量增加10 mg，停止P糖蛋白誘導(dǎo)劑2～3 d后，恢復(fù)到正常劑量。在該患者的治療中，阿法替尼與他克莫司聯(lián)用，可能導(dǎo)致阿法替尼的暴露濃度增加，引起腹瀉反應(yīng)的發(fā)生。體外實(shí)驗(yàn)提示奧希替尼為P糖蛋白抑制劑，但目前缺乏相關(guān)相互作用的研究。奧希替尼主要通過CYP3A4和CYP3A5代謝，其中CYP3A4介導(dǎo)的代謝可能為次要途徑，他克莫司、硝苯地平主要通過CYP3A4酶代謝，且體外研究表明CYP3A4抑制劑不太可能對(duì)奧希替尼的暴露量產(chǎn)生影響。但強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑如利福平、苯妥因、卡馬西平可導(dǎo)致本品的暴露量下降，應(yīng)避免聯(lián)合使用。因此，考慮藥物相互作用等因素，認(rèn)為奧希替尼與阿法替尼相比，更適合患者。

2.4 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù) 臨床藥師會(huì)診介入該案例時(shí)，主要考慮為阿法替尼引起的不良反應(yīng)。結(jié)合患者基礎(chǔ)疾病用藥史，聯(lián)合他克莫司可能會(huì)增加阿法替尼的血藥濃度，增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。雖患者腹瀉時(shí)間較長，存在潛在的胃腸道菌群失調(diào)可能，但患者因阻塞性肺炎已使用哌拉西林鈉舒巴坦鈉抗感染治療，哌拉西林鈉舒巴坦鈉可覆蓋腸道感染中常見的病原菌如腸球菌、腸桿菌、志賀菌等，因此在本次治療中未更換抗菌藥物。對(duì)于原發(fā)疾病的治療，臨床藥師考慮患者一線使用第1代EGFR-TKIs治療后，疾病進(jìn)展，目前EGFR-TKIs耐藥機(jī)制中T790M突變占主導(dǎo)，比例達(dá)50%[8]，因患者拒絕再次活檢檢測耐藥基因，建議患者若經(jīng)濟(jì)條件允許下可考慮腹瀉反應(yīng)發(fā)生率較低且與他克莫司、硝苯地平之間的相互作用較小的奧希替尼進(jìn)行治療。醫(yī)師及患者采納臨床藥師治療意見，于3月12日9:45開始使用洛哌丁胺4 mg，并于11:45服用用第2劑2 mg，3月12日下午開始服用奧希替尼片抗腫瘤治療?；颊甙凑账帋熞蠓寐暹叨“纺z囊第2劑后未再出現(xiàn)腹瀉情況。3月16日，患者使用奧希替尼片治療4 d，無腹痛腹瀉，大小便正常，患者情況好轉(zhuǎn)出院。臨床藥師在患者初始使用EGFR-TKIs治療前4周，應(yīng)對(duì)患者腹瀉或其他相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行宣教。對(duì)已發(fā)生腹瀉的患者，應(yīng)在針對(duì)性治療前進(jìn)行腹瀉的相關(guān)宣教包括飲食管理、液體攝入及益生菌的使用，并貫徹整個(gè)治療過程。腹瀉期間，建議患者BRAT飲食(B：香蕉；R:大米；A：蘋果醬；T吐司)，避免油膩、辛辣、油炸食物，禁酒、咖啡因。十字花科蔬菜如卷心菜、西蘭花可加重腹部痙攣、腹脹，應(yīng)避免食用。腹瀉期間可導(dǎo)致短暫的乳糖不耐受，因此至少在腹瀉緩解1周內(nèi)需避免含乳糖的食物。當(dāng)腹瀉癥狀好轉(zhuǎn)后，鼓勵(lì)患者增加雞蛋、面食及去皮的雞肉的攝入[6]。除改變飲食外，患者應(yīng)每天飲用3～4 L液體以防止脫水，為避免電解質(zhì)丟失導(dǎo)致低鈉血癥或低鉀血癥，可適當(dāng)加入糖或鹽。

綜上所述，EGFR-TKIs靶向治療藥物是目前晚期肺癌EGFR突變患者的一線治療。皮疹和腹瀉是該類藥物發(fā)生率最高的不良反應(yīng)，與第1代EGFR-TKIs相比，第2代藥物阿法替尼的腹瀉反應(yīng)發(fā)生率更高。臨床藥師在本次腹瀉治療過程，回顧患者的用藥史，利用自身專業(yè)知識(shí)分析患者腹瀉原因同時(shí)考慮患者合并用藥中的藥物相互作用，協(xié)同醫(yī)師制定止瀉方案及抗腫瘤藥物選擇，充分發(fā)揮臨床藥師的專業(yè)優(yōu)勢，為患者及臨床醫(yī)師在藥物不良反應(yīng)的管理、治療選擇及飲食教育等方面提供全面的藥學(xué)服務(wù)。