王磊 王剛，2 孫喆喆 劉紅丹 韓浩倫 李保衛(wèi) 張藝儼龔敬 周瑩 張曉麗 吳瑋，2

胃或十二指腸內(nèi)容物反流，可通過直接刺激或間接影響引發(fā)上氣道組織的炎性反應(yīng)[1]，胃酸和胃蛋白酶等反流物質(zhì)損傷上氣道黏膜組織，進而引發(fā)聲音嘶啞、持續(xù)清嗓、咳嗽、咽部異物感等癥狀，稱為咽喉反流性疾病(laryngopharyngeal reflux disease, LPRD)[2]。耳鼻咽喉科門診就診的患者中，約10%可能存在咽喉反流[3]，而聲嘶患者中，咽喉反流發(fā)生率可能高達50%[4]。雖然約有80%的咽喉反流患者存在嗓音問題[5]，但導(dǎo)致聲嘶的病因復(fù)雜，如用聲不當(dāng)、發(fā)聲方法不科學(xué)、煙酒過量、病毒感染等，且LPRD臨床表現(xiàn)缺乏特異性，如何明確診斷顯得尤為重要。本研究對以聲嘶為主訴的可疑咽喉反流患者行24小時口咽Dx-pH監(jiān)測并給予8周經(jīng)驗性治療，評估兩種方法診斷咽喉反流的一致性，并探討聲嘶與咽喉反流的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1研究對象 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；性別不限；以聲嘶為主訴或主訴之一，存在反流相關(guān)癥狀，病程3個月以上，聲休且非抑酸治療(如霧化吸入、抗生素或中成藥等)癥狀改善不佳。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性炎癥及過敏發(fā)作期；入組前正在進行抗反流治療，包括口服質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibilor,PPI)、H2受體拮抗劑或促胃腸動力藥物等；咽喉頭頸及消化道腫瘤或外傷；首選手術(shù)治療的聲帶良性增生性病變，如聲帶小結(jié)、息肉、囊腫、嚴(yán)重的任克水腫等；聲帶麻痹；痙攣性發(fā)聲障礙；嚴(yán)重心、肺、肝、腎、血液、內(nèi)分泌或精神疾病。最后排除不能遵醫(yī)囑用藥、復(fù)查不及時、失訪者。

選取2016年2月至2019年8月，在戰(zhàn)略支援部隊特色醫(yī)學(xué)中心耳鼻咽喉頭頸外科就診，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的可疑存在咽喉反流患者50例為研究對象，男31例，女19例，年齡18～85歲，平均51.60±17.05歲。其中，慢性咽喉炎36例，聲帶任克水腫2例，聲帶白斑1例，喉接觸性肉芽腫1例，慢性咽喉炎伴阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征5例，慢性咳嗽5例。所有患者均自愿加入并簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1反流癥狀指數(shù)(reflux symptom index, RSI)和反流體征評分(reflux finding score,RFS)量表評分 所有患者于治療前后分別在醫(yī)師指導(dǎo)下，填寫RSI量表[6]，RSI>13分為陽性；由2名高年資醫(yī)師分別對每位患者治療前的電子喉鏡結(jié)果進行評分，取平均值作為RFS評分[7],RFS>7分為陽性。

1.2.224小時Dx-pH檢測 所有患者治療前均行24小時口咽pH監(jiān)測。采用Restech pH電極(USA，Respiratory Technology Corp.)，具體監(jiān)測流程參照既往文獻[8]。分析Ryan指數(shù)并以pH<6.0為閾值，計算24 h反流事件總次數(shù)、酸反流百分比時間及最長反流時間。Ryan指數(shù)立位>9.41和/或臥位>6.79可診斷LPRD[9]。

1.2.3經(jīng)驗性抗反流治療 在詳細了解患者煙酒嗜好、打鼾、飲食習(xí)慣、工作緊張程度后，針對性的給予改善生活方式建議；同時，給予PPI(艾司奧美拉唑鎂腸溶片20 mg餐前半小時口服，2次/日)和/或促胃腸動力藥物(多潘立酮片10 mg餐前半小時口服，3次/日，或枸櫞酸莫沙必利片5 mg餐前半小時口服，3次/日)。連續(xù)治療8周后，門診復(fù)診，填寫RSI量表。

根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會專家共識[2]，顯效：癥狀基本消失，RSI≤13分；有效：癥狀改善50%以上，RSI評分降低，但仍>13分；無效：癥狀無好轉(zhuǎn)，RSI評分無降低；經(jīng)抗反流治療8周顯效及有效的患者，可診斷為LPRD。

2 結(jié)果

2.1治療前RSI、RFS評分及經(jīng)驗性治療后RSI評分 治療前RSI評分12.00[8.00；21.00]分，其中陽性23例；RFS評分5.00[3.00；9.00]分，其中陽性18例；RSI、RFS均陽性9例，RSI或RFS陽性共32例。經(jīng)驗性治療8周后，50例患者RSI評分8.00[3.00；13.00]分，其中陽性11例。

比較治療前后RSI量表評分，顯效16例，有效13例，無效21例；通過經(jīng)驗性藥物治療及生活方式改善，所有患者中可以診斷LPRD 29例，陽性率58.00%(29/50)，其中男12例，女17例，平均年齡57.03±14.50歲。治療顯效、有效患者中除聲嘶癥狀外，其他出現(xiàn)頻率較高的癥狀分別為痰多或涕倒流、持續(xù)清嗓、咽喉異物感。比較治療顯效、有效患者治療前后RSI各項評分，均存在統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)(表1)。

表1 29例經(jīng)驗性藥物治療顯效或有效患者各項癥狀治療前后例數(shù)分布及RSI得分

2.2治療前24 h Dx-pH檢測結(jié)果 Ryan指數(shù)陽性14例，陽性率28.00%(14/50)，其中男8例，女6例，平均年齡56.64±14.18歲；7例單純立位反流陽性，5例立位+臥位均陽性，2例單純臥位陽性；這14例立位Ryan指數(shù)中位數(shù)123.12[20.54;272.41]，臥位Ryan指數(shù)中位數(shù)12.34[7.81；36.63]。

以pH6.0為閾值分析原始數(shù)據(jù)，所有患者中，存在≥3次反流事件41例，反流總次數(shù)76.00[34.50；157.50]，反流百分比時間11.10[2.52；27.10]，最長反流時間34.00[13.50；76.50]分鐘。

2.3Dx-pH檢測與經(jīng)驗性治療診斷LPRD一致性分析 以治療效果診斷LPRD為標(biāo)準(zhǔn)，Ryan指數(shù)診斷LPRD的敏感性為34.48%，特異性為80.95%，陽性預(yù)測值為71.43%，陰性預(yù)測率47.22%，兩種診斷方法一致性差(Kappa=0.141，P=0.230)。以治療效果診斷LPRD為標(biāo)準(zhǔn)，以pH6.0反流總次數(shù)≥3次診斷LPRD，敏感性為96.6%，特異性為38.1%，陽性預(yù)測值為68.3%，陰性預(yù)測值為88.9%，兩種診斷方法一致性較差(Kappa=0.376，P=0.002)(表2)。19例Ryan陰性，但治療顯效或有效的患者中，存在pH6.0閾值下≥3次反流事件者18例。

表2 治療效果與Dx-pH監(jiān)測結(jié)果一致性分析(例)

3 討論

隨著對咽喉反流性疾病認識深入，越來越多的研究表明，咽喉反流(laryngopharyngeal reflux, LPR)與發(fā)音質(zhì)量密切相關(guān)，聲嘶患者中咽喉反流發(fā)病率高。王宇光等[10]大宗病例(2 632例)報道，65%的存在聲嘶或發(fā)聲障礙癥狀的患者可通過RSI量表診斷LPR；Chung等[11]通過24 h雙探頭pH監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)健康對照組、聲帶小結(jié)、聲帶息肉、任克水腫組LPR的陽性率分別為65%、66%、75%和95%；嚴(yán)森等[12]對89例嗓音疾病患者行24 h雙探頭pH監(jiān)測，LPR陽性率為48.3%。

LPRD不特指某一種疾病，其癥狀及體征缺乏特異性，因此診斷較困難。目前用于診斷的方法主要有：根據(jù)臨床癥狀及體征進行的RSI和RFS量表評估、24小時pH監(jiān)測、經(jīng)驗性藥物治療等。許多研究認為，經(jīng)驗性藥物治療是可信賴的確診方法[2,13,14]，而且對疑似LPRD患者最佳治療方案仍然是PPI抑酸治療[15]。由于經(jīng)驗性治療用藥時間長、經(jīng)濟費用高、復(fù)診率低等問題，使用該方法研究咽喉反流與聲嘶關(guān)系的報道較少。Lechien[1]、Guo[16]等研究認為通過抗反流治療，聲嘶患者的嗓音質(zhì)量可以得到明顯改善，但也有人持不同意見[17]。本研究對以聲嘶為主訴或主訴之一的患者采用改善生活方式，并給與PPI+促胃腸動力藥物治療8周，評估治療效果，結(jié)果顯示58.00%的患者可以診斷為LPRD，與上述文獻報道結(jié)果相近。本研究入組的聲嘶患者，以非手術(shù)治療為主，提示對相當(dāng)一部分早期聲嘶患者，抗反流治療可有效改善癥狀，有可能降低手術(shù)幾率，減輕患者負擔(dān)。聲休、改善發(fā)音方式被認為是有效改善聲嘶的方法，但臨床實際應(yīng)用中，很多患者迫于生活和工作壓力，無法真正做到聲休，且國內(nèi)有資質(zhì)的言語治療師匱乏。本研究入組的患者中，給予抗反流治療后，有相當(dāng)一部分獲得較好效果，說明對合并咽喉反流的用聲不當(dāng)患者，抗反流治療減輕了喉部粘膜的炎癥反應(yīng)，可以改善患者咽喉不適癥狀。

經(jīng)驗性藥物治療存在一定安慰劑效應(yīng)，但安慰劑效應(yīng)是否優(yōu)于PPI仍有一定爭議[15,18]?？紤]到用藥時間的長短對患者依從性及隨訪率的影響，本研究治療療程為8周。Lechien等[19]研究發(fā)現(xiàn)在治療6個月時，可疑咽喉反流的聲嘶患者抗反流有效率達80.5%，但喉部的一些體征，如：后聯(lián)合增生等需要較長的時間才有所改善。8周的經(jīng)驗性治療是否有低估本組LPRD發(fā)病率的可能，不能排除。且PPI+促胃腸動力藥物的經(jīng)驗性藥物治療方案選擇，受限于國內(nèi)臨床可使用藥品種類，缺乏針對反流物中胃蛋白酶引發(fā)損傷的治療，也在一定程度上影響了療效，從而可能低估了本組患者中LPRD的發(fā)病率。本研究未使用嗓音分析儀進行客觀評價，僅采用主觀量表打分評價治療效果，容易受患者精神心理狀態(tài)干擾[20]，需要在今后的研究中完善研究方法，進一步論證。

本研究中，采用了24 h Dx-pH檢測這一客觀診斷方法，以Ryan指數(shù)為診斷標(biāo)準(zhǔn)，陽性率僅為28.00%；與診斷性治療比較，診斷一致性較差，Ryan指數(shù)具有較高的特異性，但敏感性低。本組Ryan指數(shù)陰性的患者中，19例(52.78%，19/36)經(jīng)過8周的抗反流治療，聲嘶等癥狀也得到改善；考慮到弱酸反流及胃蛋白酶對喉部粘膜的損傷，本研究以pH6.0為閾值再次分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這19例中，18例存在弱酸反流，說明使用Ryan指數(shù)診斷LPRD存在較高的漏診率。Ryan指數(shù)的臨床應(yīng)用存在很大爭議，既往研究發(fā)現(xiàn)，使用Ryan指數(shù)診斷LPRD，與RSI、RFS診斷的一致性差[8,21]，國外也有文獻報道使用Dx-pH檢測不能很好反映患者藥物治療效果。Ryan指數(shù)是由Ayazi等[9]通過測量55名健康受試者的口咽部pH值統(tǒng)計分析得出，“正常人”標(biāo)準(zhǔn)是相對于胃食管反流而不是咽喉反流；異常pH事件閾值，未包含胃蛋白酶尚有活性的pH6.5以下部分；統(tǒng)計方法存在漏洞，反流百分比時間、反流總次數(shù)、最長反流時間這三個指標(biāo)之間也沒有權(quán)重；且其最初設(shè)立的目的，是為了更好的評估抗反流手術(shù)的指征，用于診斷必然造成了敏感性的下降。

診斷性治療雖然可信度較高，但臨床實際操作困難，開始經(jīng)驗性治療的標(biāo)準(zhǔn)具有較大爭議[15]，且由于治療時間長、見效慢、經(jīng)濟費用高、擔(dān)心副作用等原因，很多患者依從性差，復(fù)診率低。本研究有近一半的原入組患者因為不能遵醫(yī)囑治療、無法定期復(fù)查或失訪等原因最終被排除，使得最后納入分析病例數(shù)有限，今后還需多中心大樣本研究。Dx-pH監(jiān)測技術(shù)靈敏度高，患者耐受性好，改良其診斷標(biāo)準(zhǔn)，使之特異性、敏感性兼具，將為治療方案選擇提供客觀證據(jù)，有利于提高醫(yī)生及患者的治療信心，從而增加依從性，提高LPRD診療效率。

綜上所述，聲嘶患者中有較高的咽喉反流發(fā)生率，正確的診斷及有針對性的改善生活方式、足療程的抗反流藥物治療，可以減輕這部分患者的癥狀，改善發(fā)音質(zhì)量，緩解清嗓、咳嗽等咽喉不適癥狀，甚至有可能遏制病情加重。使用Ryan指數(shù)診斷咽喉反流性疾病雖然特異性高，但敏感性不足，容易造成漏診，有必要在今后的研究中完善方法，建立新的診斷指數(shù)，以提高LPRD的診療效率。