何春明，尹 航，唐 健，丁一宗，傅于捷，趙曉菁

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院胸外科，上海200127

肺癌是全世界范圍最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。2018 年，全球約有210 萬(wàn)肺癌新病例和159 萬(wàn)人因?yàn)榉伟┧劳觥７伟┦悄行园┌Y患者最常見(jiàn)的癌癥診斷，也是其死亡的主要原因[1]。肺癌主要組織類(lèi)型為鱗狀細(xì)胞癌和腺癌，約占全部原發(fā)性肺癌的80%，其他少見(jiàn)類(lèi)型原發(fā)性肺癌以小細(xì)胞癌與大細(xì)胞癌居多[2]。中國(guó)于21 世紀(jì)初進(jìn)入老齡化社會(huì)，步入加速老齡化階段，據(jù)預(yù)測(cè)，在2032 年進(jìn)入人口負(fù)增長(zhǎng)時(shí)代之時(shí)老年人口規(guī)模將增至2.68 億人[3]。肺癌是我國(guó)30 年來(lái)發(fā)生率增長(zhǎng)最快的惡性腫瘤[4]，而老年肺癌患者術(shù)后的管理與治療給我國(guó)公共衛(wèi)生系統(tǒng)發(fā)展帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)。因此，了解術(shù)后老年肺癌患者的預(yù)后危險(xiǎn)因素與臨床特征，對(duì)于臨床工作具有重要的意義。以往研究對(duì)于術(shù)后老年肺癌患者的預(yù)后因素分析聚焦于患者手術(shù)方式、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、術(shù)前或術(shù)后的放射治療（放療） /化學(xué)治療（化療）以及腫瘤病理類(lèi)型。但近年來(lái)，患者術(shù)后的心理狀態(tài)也引起了人們的關(guān)注，其中婚姻狀態(tài)對(duì)患者預(yù)后的影響也被越來(lái)越多提及。本研究基于美國(guó)癌癥監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果（Surveillance，Epidemiology and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)中術(shù)后老年肺癌患者的臨床信息、病理特征及預(yù)后，分析患者的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)與保護(hù)因素，并建立預(yù)后預(yù)測(cè)模型，旨在對(duì)于術(shù)后老年肺癌患者精準(zhǔn)醫(yī)療提供參考和幫助。

1 資料與方法

1.1 資料獲取

在獲得美國(guó)癌癥研究所對(duì)于SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)的使用許可后，收集數(shù)據(jù)庫(kù)中2010 年1 月—2016 年12 月術(shù)后老年肺癌患者的數(shù)據(jù)并整理，納入標(biāo)準(zhǔn)為：①患者年齡≥65歲。②患者臨床信息完整，可供分析。③患者生存時(shí)間與生存狀況明確。④患者組織病理診斷為依據(jù)國(guó)際腫瘤疾病分類(lèi)第3 版（International Classification of Diseases for Oncology Third Edition，ICD-O-3）分類(lèi)[5]的肺鱗狀細(xì)胞癌（8 070/3）、腺癌（8 140/3）、小細(xì)胞肺癌（8 041/3）、大細(xì)胞肺癌（8 012/3）。⑤患者術(shù)中淋巴結(jié)清掃信息完整。⑥ 從手術(shù)到死亡的時(shí)間均大于1 個(gè)月（用以排除手術(shù)導(dǎo)致的并發(fā)癥對(duì)于患者預(yù)后的影響）。⑦納入患者婚姻狀況信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①數(shù)據(jù)中含量較少（占比小于總體1%）的指標(biāo)。② 未行肺癌切除術(shù)。腫瘤原發(fā)位置根據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)分類(lèi)原則分為左側(cè)、右側(cè)兩個(gè)大類(lèi)與上葉、中葉、下葉、覆蓋兩葉或以上4 個(gè)小類(lèi)。腫瘤病理根據(jù)常見(jiàn)腫瘤類(lèi)型分為腺癌、鱗癌、大細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌。腫瘤分期依據(jù)2010 年第7 版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）的TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)[6]?；橐鰻顩r分為已婚、未婚、離異與喪偶?；颊唠S訪(fǎng)起點(diǎn)為肺癌確診時(shí)間，隨訪(fǎng)終點(diǎn)為出現(xiàn)死亡或到達(dá)2016 年底最后一次隨訪(fǎng)。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，使用Kaplan-Meier 法計(jì)算總體生存率（overall survival，OS）和肺癌特異性生存率（lung cancer-specific survival，LCSS）；采用R 4.0.0 軟件對(duì)各變量進(jìn)行單因素與多因素Cox 分析并繪圖，根據(jù)多因素Cox 分析結(jié)果，生成術(shù)后老年肺癌患者生存預(yù)測(cè)列線(xiàn)圖，采用R 軟件中“Boot”函數(shù)[7-8][自助抽樣法（Bootstrap） ]對(duì)列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)性能進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。列線(xiàn)圖的預(yù)測(cè)效能結(jié)果用一致性指數(shù)（concordance index，C-index）、接受者操作特征曲線(xiàn)（receiver operating characteristic curve，ROC）和校準(zhǔn)圖評(píng)價(jià)，其評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：①當(dāng)C-index 越接近1 時(shí)，表明模型預(yù)測(cè)生存結(jié)果的區(qū)分度越高；一般來(lái)說(shuō)，當(dāng)其大于0.7 則證明模型比較可靠。②ROC 曲線(xiàn)圖是反映敏感性和特異性之間關(guān)系的曲線(xiàn)，其曲線(xiàn)下方部分的面積被稱(chēng)為曲線(xiàn)下面積（area under curve，AUC），用來(lái)預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，AUC 準(zhǔn)確值越高，說(shuō)明模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率越高。通常情況下當(dāng)0.5＜AUC＜1 時(shí)提示優(yōu)于隨機(jī)猜測(cè)，即模型有預(yù)測(cè)價(jià)值。③當(dāng)校準(zhǔn)圖的校準(zhǔn)曲線(xiàn)與理想曲線(xiàn)（此時(shí)模型預(yù)測(cè)生存結(jié)果與實(shí)際生存結(jié)果完全一致）比較貼合時(shí)，證明模型比較可靠[7-8]。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料

本研究檢索SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)中2010 年1 月—2016 年12月確診并登記的肺癌患者共360 912 例，最終，本研究納入14 891 例患者進(jìn)入后續(xù)研究，約占4.13%。其中男性患者7 429 人，女性患者7 462 人，男女比例接近1:1；患者具體基線(xiàn)資料見(jiàn)表1。

表1 14 891 例術(shù)后老年肺癌患者的基線(xiàn)資料Tab 1 Baseline data of 14 891 elderly patients after lung cancer surgery

Continued Tab

2.2 OS 與LCSS 獨(dú)立預(yù)后因素

截止到2016 年12 月末，共有5 891 例（39.6%）患者死亡，其中4 125 例（27.7%）死于肺癌，1 766 例（11.9%）死于其他原因。14 891 例患者3 年生存率（3-OS）為65.2%，5 年生存率（5-OS）為51.5%；肺癌特異性3 年生存率（3-LCSS）為71.1%，特異性5 年生存率（5-LCSS）為60.8%。Cox 單因素與多因素回歸分析結(jié)果表明，患者高齡（≥75 歲）、男性患者、原發(fā)腫瘤在下葉或覆蓋兩葉及以上、腫瘤病理非腺癌、≥T2 期腫瘤、淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移（≥N1 期）、出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M1）均為老年肺癌術(shù)后患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；而手術(shù)中區(qū)域淋巴結(jié)清掃的數(shù)量是LCSS 的獨(dú)立保護(hù)因素（表2）。

2.3 預(yù)后模型列線(xiàn)圖的建立與內(nèi)部驗(yàn)證

將得到的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素通過(guò)R 軟件“rms”程序包[9]集合生成具有預(yù)測(cè)預(yù)后意義的列線(xiàn)圖，如圖1 所示，以列線(xiàn)圖的“Total points”為界線(xiàn)，其上為各亞組對(duì)與術(shù)后老年肺癌患者預(yù)后的影響及所占比分，其下為各亞組所得評(píng)分之和對(duì)應(yīng)的3 年及5 年LCSS 生存率。在使用列線(xiàn)圖時(shí)，單個(gè)患者的值位于每個(gè)變量軸上，由該患者臨床和病理相關(guān)信息估計(jì)對(duì)應(yīng)亞組位置，對(duì)應(yīng)“point”上位置以估算大體分值，將各亞組所得評(píng)分相加，得分總和的值對(duì)應(yīng)“Total points”上數(shù)值的位置，由此，我們可以得知患者3、5 年LCSS 生存率情況。列線(xiàn)圖中各變量的長(zhǎng)度反映它們對(duì)于患者生存結(jié)局影響所占的比重，患者年齡、病理、TNM 分期以及術(shù)中區(qū)域淋巴結(jié)清掃的數(shù)目對(duì)于患者預(yù)后具有較大的影響。

運(yùn)用R 語(yǔ)言的“Boot”函數(shù)采用Bootstrap 方法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，設(shè)定通過(guò)在模型開(kāi)發(fā)隊(duì)列中進(jìn)行1 000 次有放回抽樣，構(gòu)造一個(gè)相同樣本量大小的Bootstrap 重抽樣樣本，并將此樣本作為訓(xùn)練集[8]，驗(yàn)證結(jié)果表明模型具有較好的區(qū)分度（C-index=0.720，95%CI 0.712 ～0.728），且其區(qū)分度較TNM 分期系統(tǒng)（C-index=0.686，95%CI 0.678 ～0.693）相比具有優(yōu)勢(shì)。ROC 曲線(xiàn)結(jié)果（圖2A）顯示，3、5 年LCSS 曲線(xiàn)下面積AUC 分別為0.745 和0.721，提示列線(xiàn)圖模型在預(yù)測(cè)3、5 年LCSS 時(shí)模型較穩(wěn)定，模型效能較好。另外，如圖2B 顯示，3、5 年LCSS校準(zhǔn)曲線(xiàn)較理想較為貼合，提示列線(xiàn)圖模型具有較好的預(yù)測(cè)能力。

表2 術(shù)后老年肺癌患者預(yù)后的Cox 單因素及多因素分析Tab 2 Cox univariate and multivariate analysis of postoperative prognosis of elderly patients with lung cancer

Continued Tab

圖1 老年肺癌術(shù)后患者3、5 年LCSS 的列線(xiàn)圖模型Fig 1 Nomogram model of 3 - and 5-year LCSS

圖2 預(yù)測(cè)術(shù)后老年肺癌患者3、5 年LCSS 列線(xiàn)圖模型的ROC 曲線(xiàn)（A）和校準(zhǔn)曲線(xiàn)（B）Fig 2 ROC curve (A) and Calibration curve (B) for nomogram model of 3 - and 5-year LCSS

3 討論

近年來(lái)對(duì)于肺癌的診斷技術(shù)與治療手段在不斷進(jìn)步，包括低劑量計(jì)算機(jī)斷層掃描（low-dose CT）[10]和微創(chuàng)手術(shù)方法的普及、特異性血液腫瘤標(biāo)志物如循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）概念的加入、化療和靶向治療的進(jìn)步以及免疫治療的初步應(yīng)用等，但這些進(jìn)步對(duì)于早期可切除的肺癌患者的生存獲益并不明顯[11-12]。 另外，在可切除肺癌的患者中，有約30%的高危人群存在復(fù)發(fā)可能，而對(duì)于如何鑒定高危人群，并沒(méi)有切實(shí)可行的標(biāo)準(zhǔn)[11]。肺癌分為非小細(xì)胞肺癌與小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌主要包括腺癌、鱗狀細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌，主要占新發(fā)肺癌患者總數(shù)的85%，剩下的15%主要為小細(xì)胞肺癌[2]。由于小細(xì)胞肺癌具有早期播散的傾向，預(yù)后較差，所以大部分小細(xì)胞肺癌不適合手術(shù)治療，在肺癌術(shù)后患者中所占比重較少[13]。在一項(xiàng)隨訪(fǎng)期間腫瘤體積倍增時(shí)間的研究[14]中發(fā)現(xiàn)，鱗狀細(xì)胞癌的體積倍增時(shí)間明顯短于腺癌，表明早期SCC 病變生長(zhǎng)較快，術(shù)后復(fù)發(fā)可能性更高。這可能是鱗癌危險(xiǎn)程度大于腺癌的原因之一。

本研究結(jié)果顯示，高齡、男性為術(shù)后老年肺癌患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與以往研究[4]一致，主要與男性不良嗜好如吸煙等相關(guān)。另外，本研究證實(shí)了腫瘤不同原發(fā)部位影響術(shù)后老年肺癌患者預(yù)后，其危險(xiǎn)程度排序?yàn)椋焊采w兩葉或以上＞下葉＞中葉＞上葉。這一結(jié)果與Li 等[15]的研究基本一致，這可能與解剖部位的不同、手術(shù)部位的難度、淋巴結(jié)清掃程度以及周?chē)M織毗鄰相關(guān)，如Nakanishi 等[16]和Lee 等[17]分別研究認(rèn)為手術(shù)部位發(fā)生在上葉的腫瘤預(yù)后相對(duì)較好。有趣的是，雖然左右兩側(cè)肺臟解剖構(gòu)造不同，肺癌原發(fā)于左側(cè)或右側(cè)對(duì)于預(yù)后并沒(méi)有影響，這一結(jié)果也與Puri 等[18]的研究相同。此外，TNM 分期提示≥T2、≥N1 和M1 為患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說(shuō)明了早期診斷和治療對(duì)于患者的預(yù)后意義。

目前肺癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式為肺癌的完全切除術(shù)，其標(biāo)準(zhǔn)包括病灶在內(nèi)的肺葉切除或解剖性的肺葉切除和6 組及以上的淋巴結(jié)清掃（包括3 組肺內(nèi)和肺門(mén)淋巴結(jié)及3 組縱隔內(nèi)淋巴結(jié)）[4]。通過(guò)我們的研究可知，區(qū)域淋巴結(jié)清掃的數(shù)量與患者生存預(yù)后直接相關(guān)，提示外科醫(yī)師對(duì)于肺癌手術(shù)時(shí)應(yīng)注意淋巴結(jié)的清掃程度。此外，患者的婚姻狀況同樣引起了我們的注意。雖然單因素分析提示婚姻狀態(tài)與患者預(yù)后無(wú)關(guān)，但多因素分析結(jié)果卻提示我們老年肺癌術(shù)后患者中未婚或喪偶是患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。這一爭(zhēng)議的結(jié)果也出現(xiàn)在以往的研究中。張倩等[19]報(bào)道的婚姻狀況異常與肺癌患者較差的預(yù)后獨(dú)立相關(guān)，這可能是由于婚姻狀況異常的患者相對(duì)缺少配偶對(duì)其心理上的安慰和對(duì)其治療的支持，老年患者的生活起居可能更需要伴侶的支持。然而，Siddiqui 等[20]的研究認(rèn)為，盡管婚姻狀態(tài)中，婚姻較滿(mǎn)意的肺癌患者似乎具有較好的預(yù)后，但婚姻狀態(tài)與患者的整體生存并不獨(dú)立相關(guān)。這一研究結(jié)果與我們大致相仿，可能需要更進(jìn)一步的亞組分析得出更準(zhǔn)確的結(jié)論。

對(duì)于肺癌術(shù)后患者并沒(méi)有關(guān)于后續(xù)方案的一致意見(jiàn)，目前的建議沒(méi)有根據(jù)組織學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行調(diào)整。歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）的指南[21]建議每6 個(gè)月監(jiān)測(cè)1 次、持續(xù)2 年，包括在12 個(gè)月和24 個(gè)月進(jìn)行1 次胸部CT 檢查，之后每年進(jìn)行1 次復(fù)查，包括病史、體格檢查和胸部CT 掃描。根據(jù)美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）的指導(dǎo)方針[22]，完成明確治療后的監(jiān)測(cè)被調(diào)整到3 個(gè)階段：第1 階段和第2 階段的后續(xù)工作類(lèi)似于ESMO 指南；第3 階段，建議更頻繁地監(jiān)測(cè)，但沒(méi)有提到嚴(yán)格的隨訪(fǎng)時(shí)間表。根據(jù)目前的情況和我們的研究結(jié)果，毫無(wú)疑問(wèn)，應(yīng)該定期進(jìn)行病史和體格檢查，以幫助評(píng)估患者的病情和腫瘤狀態(tài)。

本研究有一些局限性值得注意。首先，這是一項(xiàng)來(lái)自SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性研究，它可能導(dǎo)致我們的結(jié)果質(zhì)量較低。其次，一些關(guān)于手術(shù)和放化療的信息，如不同手術(shù)術(shù)式（肺的葉切、段切或楔切，開(kāi)放式手術(shù)或胸腔鏡手術(shù)等），放化療的時(shí)機(jī)與劑量（新輔助放化療還是術(shù)后放化療，放化療同步治療、序貫療法還是單純放療或化療等）可能對(duì)非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的預(yù)后有一定的影響。但由于SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)的限制，我們無(wú)法獲得具體的信息。再次，由于缺乏我國(guó)的術(shù)后老年肺癌患者的臨床信息，該研究無(wú)法從外部驗(yàn)證模型的風(fēng)險(xiǎn)性。這些問(wèn)題啟發(fā)我們應(yīng)當(dāng)構(gòu)建符合中國(guó)實(shí)際情況的肺癌患者數(shù)據(jù)庫(kù)，以獲得更加詳實(shí)的老年肺癌術(shù)后患者的生存信息。

總的來(lái)說(shuō)，本研究結(jié)合我國(guó)國(guó)情，運(yùn)用大型數(shù)據(jù)庫(kù)信息構(gòu)建的預(yù)后模型具有實(shí)用性。結(jié)果可能有助于臨床醫(yī)師選擇最合適的治療策略和預(yù)后評(píng)估。這一領(lǐng)域還需要進(jìn)一步的大規(guī)模前瞻性臨床研究，以確定是否存在其他潛在影響NSCLC 預(yù)后的因素，如吸煙史、基因表達(dá)等。

參·考·文·獻(xiàn)

[1] Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2018, 68(6): 394-424.

[2] Gridelli C, Rossi A, Carbone DP, et al. Non-small-cell lung cancer[J]. Nat Rev Dis Primers, 2015, 1: 15009.

[3] Department of Economic and Social Affairs, Population Division, United Nations. World population prospects 2019, online edition[EB/OL]. (2019)[2020-02-20]. https: //population.un.org /wpp/Download/Standard/Population/.

[4] 原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2018 年版)[J]. 腫瘤綜合治療電子雜志, 2019, 5(3): 100-120.

[5] Percy CL, Fritz AG, Jack A, et al. International classification of diseases for oncology (ICD-O)[M]. 3rd ed. Geneva: World Health Organization, 2013.

[6] Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, et al. The IASLC lung cancer staging project: proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification of malignant tumours[J]. J Thorac Oncol, 2007, 2(8): 706-714.

[7] Wang SD, Yang L, Ci B, et al. Development and validation of a nomogram prognostic model for SCLC patients[J]. J Thorac Oncol, 2018, 13(9): 1338-1348.

[8] 王俊峰, 章仲恒, 周支瑞, 等. 臨床預(yù)測(cè)模型: 模型的驗(yàn)證[J]. 中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志, 2019, 11(2): 141-144.

[9] Frank H. Rms: Regression modeling strategies. R package version 5.1.3[EB/OL]. (2019-01-27) [2020-02-20]. https: //cran.r-project.org/web/packages/rms/.

[10] Team The National Lung Screening Trial Research. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening[J]. N Engl J Med, 2011, 365(5): 395-409.

[11] Pinsky PF, Church TR, Izmirlian G, et al. The National Lung Screening Trial: results stratified by demographics, smoking history, and lung cancer histology[J]. Cancer, 2013, 119(22): 3976-3983.

[12] Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE collaborative group[J]. J Clin Oncol, 2008, 26(21): 3552-3559.

[13] Gazdar AF, Bunn PA, Minna JD. Small-cell lung cancer: what we know, what we need to know and the path forward[J]. Nat Rev Cancer, 2017, 17(12): 725-737.

[14] Wilson DO, Ryan A, Fuhrman C, et al. Doubling times and CT screen-detected lung cancers in the Pittsburgh lung screening study[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2012, 185(1): 85-89.

[15] Li C, Liu J, Lin JM, et al. Poor survival of non-small-cell lung cancer patients with main bronchus tumor: a large population-based study[J]. Futur Oncol, 2019, 15(24): 2819-2827.

[16] Nakanishi R, Osaki T, Nakanishi K, et al. Treatment strategy for patients with surgically discovered N2stage Ⅲ A non-small cell lung cancer[J]. Ann Thorac Surg, 1997, 64(2): 342-348.

[17] Lee HW, Lee CH, Park YS. Location of stage Ⅰ - Ⅲ non-small cell lung cancer and survival rate: systematic review and meta-analysis[J]. Thorac Cancer, 2018, 9(12): 1614-1622.

[18] Puri V, Garg N, Engelhardt EE, et al. Tumor location is not an independent prognostic factor in early stage non-small cell lung cancer[J]. Ann Thorac Surg, 2010, 89(4): 1053-1059.

[19] 張倩, 曹乾. 婚姻狀態(tài)對(duì)肺癌患者生存預(yù)后的影響: 基于SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)的研究[J]. 腫瘤防治研究, 2019, 46(7): 617-621.

[20] Siddiqui F, Bae K, Langer CJ, et al. The influence of gender, race, and marital status on survival in lung cancer patients: analysis of radiation therapy oncology group trials[J]. J Thorac Oncol, 2010, 5(5): 631-639.

[21] Postmus PE, Kerr KM, Oudkerk M, et al. Early and locally advanced nonsmall-cell lung cancer (NSCLC): esmo clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2017, 28: iv1-iv21.

[22] Ettinger DS, Wood DE, Aisner DL, et al. Non-small cell lung cancer, version 5.2017, NCCN clinical practice guidelines in oncology[J]. J Natl Compr Canc Netw. 2017, 15(4): 504-535.