陳 銳 許傳亮 姜昊文

2020年上海泌尿外科學(xué)界在泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤方面取得了令人振奮的成績，筆者通過檢索中英文數(shù)據(jù)庫中主要作者為上海泌尿外科學(xué)者的泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤相關(guān)論文，并結(jié)合各單位上報(bào)的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

1 前列腺癌

1.1 臨床診療

1.1.1 診斷與篩查 2020年由上海市醫(yī)學(xué)會泌尿外科專科分會牽頭的老年男性前列腺癌篩查項(xiàng)目正式啟動(dòng)，推進(jìn)了早期篩查→穿刺活組織檢查(簡稱活檢)→病理學(xué)診斷→規(guī)范治療→規(guī)范隨訪的全程管理。同時(shí)，MRI-超聲融合圖像引導(dǎo)下前列腺系統(tǒng)穿刺結(jié)合靶向穿刺活檢的診斷方式在多家醫(yī)院開展，同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院開展了一項(xiàng)前瞻性、單中心、隨機(jī)對照臨床研究，觀察三維矩陣認(rèn)知融合定位與軟件融合定位的靶向穿刺方法的有效性。

1.1.2 手術(shù)治療 目前，上海有10家醫(yī)院開展機(jī)器人輔助腹腔鏡根治性前列腺切除術(shù)，其中復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院(簡稱腫瘤醫(yī)院)和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院(簡稱市一醫(yī)院)于2020年引進(jìn)了達(dá)芬奇機(jī)器人Xi手術(shù)系統(tǒng)，各醫(yī)院在此基礎(chǔ)上不斷探索前列腺癌根治術(shù)的新路徑和新技術(shù)。海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院(又稱上海長海醫(yī)院)團(tuán)隊(duì)和復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院(簡稱中山醫(yī)院)團(tuán)隊(duì)分別開展了經(jīng)腹單孔機(jī)器人前列腺癌根治術(shù)，腹膜外單孔、經(jīng)會陰單孔與經(jīng)膀胱單孔入路在內(nèi)的多種個(gè)體化創(chuàng)新入路的手術(shù)，發(fā)現(xiàn)單孔機(jī)器人前列腺癌根治術(shù)安全、可行，且在多個(gè)方面具有良好應(yīng)用前景[1]。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院(簡稱瑞金醫(yī)院)團(tuán)隊(duì)通過隊(duì)列對照研究證實(shí)，保留前列腺周圍結(jié)構(gòu)可使患者獲得更好的術(shù)后短期尿控，并且不增加術(shù)后并發(fā)癥。

1.1.3 并發(fā)癥治療 腫瘤醫(yī)院等單位嘗試開展體外沖擊波治療前列腺癌根治性切除術(shù)后勃起功能障礙和尿失禁，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院和復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院(簡稱華山醫(yī)院)等單位開展了前列腺癌根治術(shù)后永久性尿失禁的男性尿道吊帶手術(shù)，為治療尿失禁提供了新選擇。上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院開展腹腔鏡下膀胱頸Y-V成形術(shù)，治療前列腺癌術(shù)后難治性膀胱頸攣縮[2]。

1.1.4 晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療 目前已有多家醫(yī)院開展多西他賽化學(xué)治療(簡稱化療)，以及以阿比特龍為代表的新型內(nèi)分泌藥物的術(shù)前新輔助治療、術(shù)后輔助治療的臨床工作，探索了程序性死亡受體1(PD-1)和程序性死亡受體配體1(PD-L1)對晚期前列腺癌的治療效果。隨著新技術(shù)、新藥物不斷進(jìn)入臨床研究并用于臨床治療，晚期前列腺癌患者有望獲得更好的預(yù)后。

1.2 科學(xué)研究 2020年前列腺癌科研成果豐碩，基于國內(nèi)患者資料上海長海醫(yī)院團(tuán)隊(duì)分析了208例原發(fā)性前列腺癌患者的腫瘤組織樣品和與其匹配的健康對照的組織全基因組、全轉(zhuǎn)錄組和DNA甲基化數(shù)據(jù)，與來自2 554例前列腺腫瘤的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，我國前列腺癌患者基因組特征不同于歐美人群，并且可以借此預(yù)測疾病的表型和進(jìn)展，該研究成果發(fā)表于Nature[3]。

此外，上海長海醫(yī)院團(tuán)隊(duì)關(guān)注了基于多烯紫杉醇的前列腺癌化療方案，使用該方案治療后很多患者會出現(xiàn)多烯紫杉醇抗性，而去泛素化酶USP33能夠抑制多烯紫杉醇誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，表明USP33是去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)潛在的靶標(biāo)，研究結(jié)果發(fā)表于CellDeath&Differentiation[4]。

同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院團(tuán)隊(duì)分析了基因融合現(xiàn)象與前列腺癌治療的相關(guān)性，揭示了TMPRSS2-ERG融合癌蛋白的降解機(jī)制，證實(shí)了未受損的完整的第10號染色體缺失的磷酸酶和張力蛋白同源基因(PTEN)和糖原合成酶激酶3β(GSK3β)信號通路能夠有效的靶向ERG蛋白，并在融合蛋白陽性的前列腺癌的遺傳毒性療法中起著重要作用，研究結(jié)果發(fā)表于MolecularCell[5]。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院團(tuán)隊(duì)與上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院合作研究發(fā)現(xiàn)了兼具上皮和間質(zhì)表達(dá)譜特征的前列腺基底干細(xì)胞，揭示了前列腺基底細(xì)胞的異質(zhì)性，發(fā)現(xiàn)了一群兼具上皮和間質(zhì)表達(dá)譜特征、高表達(dá)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)調(diào)控基因的前列腺基底干細(xì)胞亞群[6]。同時(shí)，該團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用深度靶向測序技術(shù)，對213例去勢敏感前列腺癌(CSPC)和183例CRPC患者的循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)進(jìn)行了綜合分析，闡明了CSPC和CRPC的胚胎系和體細(xì)胞系基因突變圖譜，發(fā)現(xiàn)了具有中國人群特征的差異突變基因，對臨床治療決策具有重要的指導(dǎo)價(jià)值。該團(tuán)隊(duì)從環(huán)狀RNA(circRNA)在轉(zhuǎn)移性CRPC中的作用出發(fā)，通過高通量測序高級別的前列腺癌組織發(fā)現(xiàn)circRNA轉(zhuǎn)錄抑制因子GATA結(jié)合基因1(circ-TRPS1)的表達(dá)增多，并首次提出了circ-TRPS1/miR-124-3p/EZH2軸在前列腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。此外，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)并證實(shí)，環(huán)磷酸腺苷依賴的蛋白激酶Ⅱ型β亞基(PRKAR2B)-缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α環(huán)路可增強(qiáng)腫瘤有氧糖酵解即Warburg效應(yīng)，有利于前列腺腫瘤的生長。因此，該環(huán)路可能成為前列腺癌治療的潛在靶點(diǎn)；提出KDM4B可通過調(diào)控Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路，從而激活細(xì)胞自噬和促進(jìn)前列腺癌CRPC進(jìn)展，表明KDM4B可能成為CRPC潛在的治療靶點(diǎn)。上述研究結(jié)果分別發(fā)表于AmericanJournalofCancerResearch[7]、CellProliferation[8]、JournalofCellularPhysiology[9]。

前列腺特異性膜抗原(PSMA)PET-CT技術(shù)是近年來前列腺癌影像學(xué)方面的最大進(jìn)展之一[10]，腫瘤醫(yī)院團(tuán)隊(duì)運(yùn)用PSMA PET-CT揭示了早期CRPC患者的疾病負(fù)荷情況與轉(zhuǎn)移灶異質(zhì)性特征，證實(shí)了對于CRPC患者，PSMA PET-CT檢查較傳統(tǒng)影像學(xué)檢查具有更大的優(yōu)勢，為早期CRPC患者的個(gè)體化精準(zhǔn)治療和預(yù)后預(yù)測提供了重要依據(jù)，研究結(jié)果發(fā)表于ClinicalCancerResearch[11]。

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院團(tuán)隊(duì)關(guān)注了叉頭框O3(FoxO3)circRNA(circ-FoxO3)在前列腺癌中的作用，發(fā)現(xiàn)circ-FoxO3抑制前列腺癌細(xì)胞的存活、遷移、侵襲，并且與多西紫杉醇的耐藥性相關(guān)，靶向circ-FoxO3/FoxO3/EMT通路可能成為前列腺癌治療的新策略。

同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞在前列腺癌化療耐藥中的重要作用，間充質(zhì)干細(xì)胞可通過誘導(dǎo)TGF-β1介導(dǎo)的細(xì)胞自噬來降低CRPC對多西他賽化療的敏感性，該研究有助于改善前列腺癌的多西他賽耐藥性。

2 腎腫瘤

2.1 臨床治療 微創(chuàng)和保腎等理念在機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)、虛擬現(xiàn)實(shí)等新技術(shù)的輔助下得到進(jìn)一步的發(fā)展。保留腎單位的手術(shù)在臨床普及、外科技術(shù)和操作流程日臻完善。對于一些難度較大的腫瘤，如完全內(nèi)生性、腎門處和單腎多發(fā)腫瘤的保留腎單位手術(shù)各醫(yī)院也在積極開展，并取得良好的療效。在控制出血和縮短熱缺血時(shí)間方面，多家醫(yī)院探索了多種輔助技術(shù)，如“3D打印”、三維智能互動(dòng)定性定量分析(IQQA)、術(shù)中導(dǎo)航、輔助射頻消融、冷凍消融、免縫合、環(huán)形縫合等技術(shù)，均獲得了良好效果[12]。

海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院(又稱上海長征醫(yī)院)團(tuán)隊(duì)研究了腎癌骨轉(zhuǎn)移患者接受骨轉(zhuǎn)移部位局部手術(shù)的療效，結(jié)果顯示轉(zhuǎn)移灶數(shù)量、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測評分與手術(shù)效果密切相關(guān)，合理選擇患者是手術(shù)治療成功的關(guān)鍵[13]。

2.2 科學(xué)研究 中山醫(yī)院團(tuán)隊(duì)證實(shí)了腎癌可分為免疫豁免型與免疫耗竭型，其中免疫耗竭型腎癌具有更多的免疫抑制細(xì)胞和抑制因子，以及更低的腫瘤突變負(fù)荷(TMB)水平，酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療效果差，該分型有助于篩選出更有可能從靶向治療中獲益的人群[14]。同時(shí)，該團(tuán)隊(duì)闡述了乳腺癌易感基因相關(guān)蛋白1(BAP1)基因突變型腎癌的微環(huán)境特征和免疫逃逸機(jī)制，提出聯(lián)合人C-C趨化因子受體(CCR)5拮抗劑和PD-L1單抗用于治療BAP1突變型腎癌，改善此類患者的預(yù)后[15]。

海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院團(tuán)隊(duì)分析了腎透明細(xì)胞癌組織內(nèi)RAS結(jié)構(gòu)相關(guān)家族基因10(RASSF10)表達(dá)和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的相關(guān)性，并證明了其對腎透明細(xì)胞癌預(yù)后的良好預(yù)測價(jià)值，論文發(fā)表于Oncoimmunology[16]。同時(shí)該團(tuán)隊(duì)報(bào)道了性別決定區(qū)Y框蛋白17(SOX17)作為一個(gè)新的抑癌基因和一個(gè)基因調(diào)節(jié)環(huán)調(diào)控腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞對腎癌靶向藥物抵抗和腫瘤進(jìn)展調(diào)節(jié)的作用機(jī)制。這一研究闡明了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在腎透明細(xì)胞癌進(jìn)展中相互作用的新機(jī)制，并提供了晚期腎透明細(xì)胞癌治療中抑制耐藥和腫瘤轉(zhuǎn)移的潛在藥物靶點(diǎn)。

市一醫(yī)院團(tuán)隊(duì)分析該院病例和美國癌癥基因組圖譜(TCGA)數(shù)據(jù)庫的947例腎細(xì)胞癌患者的H-E染色組織病理學(xué)圖像，運(yùn)用機(jī)器學(xué)習(xí)開發(fā)并驗(yàn)證了一種基于數(shù)字病理學(xué)的計(jì)算機(jī)識別診斷和生存預(yù)測模型。

3 尿路上皮腫瘤

3.1 臨床診療 膀胱尿路上皮癌的手術(shù)微創(chuàng)化率進(jìn)一步提高，常規(guī)腹腔鏡和機(jī)器人輔助的根治性膀胱切除術(shù)，以及擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)在各家醫(yī)院得到開展，原位新膀胱術(shù)得到進(jìn)一步優(yōu)化、完善。傳統(tǒng)手術(shù)得到優(yōu)化，如腹腔鏡下部分膀胱切除術(shù)和輸尿管膀胱再植術(shù)等。保膀胱的理念和新技術(shù)在進(jìn)一步積極探索中。華山醫(yī)院團(tuán)隊(duì)牽頭上海5家醫(yī)院完成了經(jīng)尿道腔內(nèi)液氮冷凍消融聯(lián)合腫瘤電切術(shù)治療膀胱腫瘤的多中心臨床研究的全部入組和隨訪。市一醫(yī)院團(tuán)隊(duì)開展了銩激光整塊切除術(shù)聯(lián)合髂內(nèi)動(dòng)脈介入化療和膀胱放射治療(簡稱放療)來治療T2期膀胱癌的臨床研究。

在上尿路尿路上皮癌(UTUC)的手術(shù)路徑創(chuàng)新上，結(jié)合達(dá)芬奇機(jī)器人技術(shù)或腹腔鏡技術(shù)一體位的手術(shù)切除方式在各家醫(yī)院開展。上海長征醫(yī)院團(tuán)隊(duì)在歐洲泌尿?qū)W會年會上，對該院開展的腹膜外一體位的腹腔鏡手術(shù)(PLESS)進(jìn)行報(bào)告和手術(shù)視頻交流。對于早期低級別的腫瘤和孤立腎的UTUC，該團(tuán)隊(duì)嘗試?yán)美鋬鱿谥委煹谋ＤI方式，短期效果良好。

針對晚期轉(zhuǎn)移性腫瘤的PD-1/PD-L1免疫治療進(jìn)入臨床應(yīng)用階段，單藥或聯(lián)合化療等其他治療方法的臨床研究和真實(shí)世界的臨床治療正在開展。將PD-1/PD-L1作為新輔助治療應(yīng)用于肌層浸潤性膀胱癌的療效研究在幾家綜合性醫(yī)院得到開展，即將獲得初步結(jié)果。

3.2 科學(xué)研究 上海長海醫(yī)院團(tuán)隊(duì)利用低覆蓋率全基因組測序技術(shù)檢測尿液脫落細(xì)胞中染色體改變診斷尿路上皮腫瘤，其靈敏度和準(zhǔn)確性分別為82.5%、96.9%，該技術(shù)診斷尿路上皮癌準(zhǔn)確性高、成本低，有望成為減少膀胱鏡檢查的輔助診斷和監(jiān)測尿路上皮癌復(fù)發(fā)的無創(chuàng)方法，可大大減輕患者的負(fù)擔(dān)，研究結(jié)果發(fā)表于ClinicalCancerResearch[17]，并在美國癌癥研究學(xué)會(AACR)官網(wǎng)、美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)官網(wǎng)等國內(nèi)外10余家媒體上被點(diǎn)評。

中山醫(yī)院團(tuán)隊(duì)分析了膀胱癌的免疫圖譜，發(fā)現(xiàn)新型免疫檢查點(diǎn)LAG-3可促進(jìn)膀胱癌免疫逃逸，且以LAG-3為靶點(diǎn)的治療有望成為膀胱癌全新的免疫治療手段[18]。

上海長征醫(yī)院參與機(jī)器人腎盂輸尿管癌根治術(shù)研究(ROBUUST)協(xié)作組的國際研究，采用微創(chuàng)根治性腎輸尿管切除術(shù)治療輸尿管尿路上皮癌，并主導(dǎo)建立了術(shù)前預(yù)測患者腎功能不全的列線圖(nomography)模型，用于篩選適合圍手術(shù)期化療的患者。

華山醫(yī)院團(tuán)隊(duì)的研究明確了hsa_circ_0068307/miR-147/c-Myc調(diào)控c-myc介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞干性的生物學(xué)機(jī)制，基于此的臨床預(yù)后模型將為膀胱癌患者提供嶄新的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型；該團(tuán)隊(duì)還通過聯(lián)合TCGA和基因表達(dá)匯編(GEO)轉(zhuǎn)錄組分析，揭示了膀胱癌與糖酵解相關(guān)的基因集，通過樣本對列驗(yàn)證，構(gòu)建了膀胱癌糖酵解相關(guān)基因的預(yù)測模型。

市一醫(yī)院團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)阻斷CCR8能重新激活膀胱癌的抗腫瘤免疫活性，聯(lián)合PD-1抑制劑能顯著提高抗腫瘤效果，因此CCR8+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)有望成為膀胱癌免疫治療的有效干預(yù)靶點(diǎn)。另外，團(tuán)隊(duì)在膀胱癌研究中發(fā)現(xiàn)，賴氨酰氧化酶樣蛋白4(LOXL4)可作為p53蛋白的上游調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)，可誘導(dǎo)突變的腫瘤細(xì)胞凋亡，為膀胱癌的治療帶來新的思路。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院團(tuán)隊(duì)通過分析外顯子測序數(shù)據(jù)，鑒定出膀胱癌相關(guān)的突變多肽，并揭示了這些突變的多肽與突變特異性免疫反應(yīng)性與炎癥之間的負(fù)相關(guān)性[19]。

4 其他泌尿男生殖系統(tǒng)腫瘤

睪丸腫瘤中存在異常的基因選擇性剪接(AS)，瑞金醫(yī)院團(tuán)隊(duì)分析了150例睪丸生殖細(xì)胞瘤患者的高通量RNA測序數(shù)據(jù)和AS值，結(jié)果提示AS值、病理學(xué)分期、T分期與疾病的進(jìn)展呈正相關(guān)。AS值比年齡、病理學(xué)分期、T分期對睪丸生殖細(xì)胞瘤的5年進(jìn)展具有更大的預(yù)測效能[20]。

上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院團(tuán)隊(duì)利用監(jiān)測、流行病學(xué)和結(jié)果(SEER)數(shù)據(jù)庫分析了2004-2015年22 165例睪丸生殖細(xì)胞腫瘤患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡、人種、美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)分期、SEER分期、是否接受手術(shù)是總生存率的獨(dú)立預(yù)后因素；而年齡、人種、AJCC分期、TM分期、SEER分期、是否接受放療是腫瘤特異生存率的獨(dú)立預(yù)后因素。

乳房外佩吉特病(extramammary Paget’s disease)是一種罕見腫瘤。華山醫(yī)院團(tuán)隊(duì)回顧性分析164例(其中142例新發(fā)、22例復(fù)發(fā))陰莖和陰囊Paget’s病的臨床特征，發(fā)現(xiàn)新發(fā)Paget’s病患者癥狀持續(xù)平均時(shí)間為24個(gè)月，復(fù)發(fā)患者僅為3個(gè)月；復(fù)發(fā)患者更易合并腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但較少發(fā)生局部滲液。人表皮生長因子受體2(HER2/neu)在復(fù)發(fā)病灶中表達(dá)顯著升高，為治療該疾病提供了有效的依據(jù)[21]。

綜上， 2020年上海泌尿外科學(xué)界在腫瘤研究方面獲得了突出的研究成果，臨床水平不斷提高，新技術(shù)不斷投入臨床應(yīng)用，在Nature等期刊發(fā)表了高水平論文，期待未來在此方面獲得更好的研究成果。