王 磊 李 朋 韓邦旻 王林輝

時光荏苒，歲月如梭。一百多年前，男科疾病的診治分散于外科學(xué)、解剖學(xué)、心理學(xué)等諸多領(lǐng)域。經(jīng)過一代代學(xué)者的不懈努力，男科學(xué)已成為聚焦男性健康的科學(xué)巨塔，屹立于世界醫(yī)學(xué)之林?；仡欉^去，男科學(xué)的發(fā)展披荊斬棘、成果豐碩；展望將來，男科學(xué)肩負(fù)著保障男性健康的重大使命，前途光明、任重道遠。

當(dāng)時間的列車駛?cè)?1世紀(jì)，上海男科學(xué)百家爭鳴，學(xué)術(shù)氛圍熱烈濃厚，迎來了更加輝煌的時代。筆者擬從以下4個方面，對近年上海男科學(xué)的發(fā)展進行系統(tǒng)性回顧，并探索男科學(xué)的未來發(fā)展方向。

1 精子發(fā)生障礙、精道疾病的基礎(chǔ)與臨床研究

在基礎(chǔ)研究方面，上海各大醫(yī)院男科團隊均致力于男性精子發(fā)生、發(fā)展過程及其生成障礙的機制研究。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院通過回顧性分析2013—2018年復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的中國夫婦，研究其男性精子DNA的完整性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中國人群中男性精子DNA片段化與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)呈正相關(guān)，揭示了精子DNA質(zhì)量與配偶流產(chǎn)的關(guān)系，研究成果發(fā)表于AsianJournalofAndrology(AsianJAndrol)[1]。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院(簡稱仁濟醫(yī)院)團隊系統(tǒng)闡述了不同病因?qū)е碌臒o精子癥患者的妊娠結(jié)局及其影響因素[2-3]，并通過動物(小鼠)實驗闡明自噬現(xiàn)象在睪丸生精細(xì)胞中的作用和影響[4]，同時也較為全面地揭示了精漿外泌體在睪丸支持細(xì)胞功能表達中的作用[5]。仁濟醫(yī)院團隊還檢測了38例中國先天性雙側(cè)輸精管缺如(CBAVD)患者的囊性纖維化穿膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白(CFTR)和黏附性G蛋白偶聯(lián)受體G2(ADGRG2)的基因突變情況[6]。2017年，中國科學(xué)院、上海市計劃生育科學(xué)研究所聯(lián)合上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院(簡稱市一醫(yī)院)男科團隊開展多中心研究，揭示精子魚精蛋白與男性不育表觀遺傳的新機制，研究成果發(fā)表于Cell。2020年，市一醫(yī)院男科團隊聯(lián)合上?？萍即髮W(xué)、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心，對人類睪丸各細(xì)胞組分的“通信網(wǎng)絡(luò)”開展單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究，提出支持細(xì)胞新的分類體系，研究文章發(fā)表于NatureCommunication。市一醫(yī)院男科團隊進一步研究發(fā)現(xiàn)，支持細(xì)胞通過成纖維細(xì)胞生長因子5(FGF5)和血管內(nèi)皮生長因子C(VEGFC)等調(diào)控精原干細(xì)胞的增殖、分化，并探索將細(xì)胞因子緩釋顆粒注射于生精小管治療精子發(fā)生障礙的潛在可能性。

在臨床研究方面，市一醫(yī)院男科團隊開展顯微男科技術(shù)的探索。率先在國內(nèi)報道了采用全腹膜外腹腔鏡輔助的顯微鏡下輸精管吻合術(shù)治療幼年雙側(cè)疝術(shù)后梗阻性無精子癥，以及采用輸精管道顯微交叉吻合術(shù)治療復(fù)雜梗阻性無精子癥的臨床研究結(jié)果；在全球最早提出“雙牽引法精索靜脈曲張顯微結(jié)扎術(shù)”的概念，證實手術(shù)可使非梗阻性無精子癥合并精索靜脈曲張患者獲得自然生育的機會。該團隊還首先在國際上報道了分步法小切口改良睪丸顯微取精術(shù)，并率先開展三維(3D)數(shù)字圖像手術(shù)顯微鏡輔助的男性生殖顯微外科手術(shù)[7]。海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院(又稱上海長海醫(yī)院)較早報道了采用顯微鏡、腹腔鏡雙鏡聯(lián)合的方式治療醫(yī)源性輸精管損傷的新技術(shù)，獲得了良好的臨床效果[8]，相關(guān)成果發(fā)表于《中華男科學(xué)雜志》。仁濟醫(yī)院、海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院(又稱上海長征醫(yī)院)、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院(簡稱上海九院)等也大力推廣男性顯微外科技術(shù)，獲得了良好的社會反響。

在精道疾病的診治方面，2007年，上海長海醫(yī)院團隊在第十四屆全國泌尿外科學(xué)術(shù)會議上，作了題為“經(jīng)尿道精囊鏡技術(shù)診治血精的臨床觀察”的大會報告，標(biāo)志著精道內(nèi)鏡規(guī)范化、系統(tǒng)化研究的啟動。2017年和2018年，上海長海醫(yī)院相繼報道了精道內(nèi)鏡下EMS超聲碎石技術(shù)，以及419例精道內(nèi)鏡操作經(jīng)驗，成果發(fā)表于JournalofEndourology和AsianJAndrol。市一醫(yī)院男科團隊也大力推動精道內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，利用超聲影像技術(shù)協(xié)助對精道梗阻疾病的診治。2017年，該團隊舉辦了首屆射精管梗阻與精道內(nèi)鏡菁英講習(xí)班，推廣普及精道內(nèi)鏡技術(shù)。同年，一部由上海多家三級甲等醫(yī)院知名專家參與，匯集中國頂尖男科專家編寫的著作——《射精管梗阻與精道內(nèi)鏡技術(shù)專家共識》在上海發(fā)布，其規(guī)范了精道疾病的診治技術(shù)，以及精道內(nèi)鏡的操作流程，進一步推動了精道疾病的規(guī)范化治療。

精子的凍存技術(shù)是輔助生殖的重要保障手段，市一醫(yī)院男科團隊率先開展稀少精子(或單精子)冷凍技術(shù)，提高了精子冷凍效率和成功率，舉辦了數(shù)場精子冷凍培訓(xùn)班，其相關(guān)凍融體系已達到國際領(lǐng)先水平。該技術(shù)在全國范圍內(nèi)得到至少25家醫(yī)院正式應(yīng)用，提高了嚴(yán)重稀少精子的凍存水平，已使超過1 000例嚴(yán)重男性不育患者生育健康子代，極大地推動了男性不育癥治療的發(fā)展[9-10]。

2 外生殖器疾病的預(yù)防與治療

外生殖器疾病的預(yù)防與治療是男科學(xué)的重要組成部分，相關(guān)手術(shù)既要注重外觀整形，又要注意功能修復(fù)。上海九院研究團隊在國內(nèi)率先將修復(fù)重建理念引入泌尿外科和男科領(lǐng)域，著重開展下尿路、外生殖器畸形或創(chuàng)傷后形態(tài)修復(fù)和功能的重建工作[11]。通過基因芯片技術(shù)篩選出陰莖硬結(jié)癥潛在的關(guān)鍵基因，并通過中西醫(yī)結(jié)合手段治療該疾病，以減少手術(shù)創(chuàng)傷，相關(guān)的研究成果已發(fā)表于BritishJournalofUrologyInternational(BJUInternational)、《中華泌尿外科雜志》，同時獲得了中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會、上海市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會科學(xué)技術(shù)獎，并創(chuàng)新性地以16點陰莖矯直術(shù)等治療陰莖復(fù)雜畸形，有效避免了血腫、勃起功能障礙(ED)等術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。在尿道下裂的診治方面，仁濟醫(yī)院泌尿男科團隊大力開展以兒童尿道下裂診治為代表的外生殖器畸形矯正工作，每年開展各類兒童泌尿外科手術(shù)500余例，總成功率保持在90%以上；對手術(shù)方式不斷進行改良，將所創(chuàng)建的尿道下裂系統(tǒng)化管理的診療模式向全國推廣。上海九院團隊從病因?qū)W著手，通過基因測序首次發(fā)現(xiàn)ATF3基因在尿道下裂陰莖組織中的異常表達，提出ATF3基因是尿道下裂產(chǎn)生的關(guān)鍵基因，建立了生殖結(jié)節(jié)器官培養(yǎng)的尿道發(fā)育模型和尿道下裂模型，并以此實現(xiàn)了體外動態(tài)觀察生殖結(jié)節(jié)的生長和尿道分化的過程。上海長海醫(yī)院、上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院(簡稱上海六院)、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院(簡稱新華醫(yī)院)團隊也在男性生殖器畸形矯正等方面進行了大量臨床創(chuàng)新，具有自身獨特的優(yōu)勢。

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院(簡稱華東醫(yī)院)團隊對睪丸生殖細(xì)胞腫瘤、畸胎瘤等的診治進行了總結(jié)，相關(guān)成果發(fā)表于《臨床泌尿外科雜志》《中國男科學(xué)雜志》。上海長海醫(yī)院泌尿男科團隊開展了針對轉(zhuǎn)移性睪丸生殖細(xì)胞腫瘤的精準(zhǔn)治療工作，使晚期睪丸腫瘤患者明顯獲益，相關(guān)研究成果發(fā)表于Oncologist。

3 男性性功能障礙的診治與勃起機制的研究

男性性功能障礙是嚴(yán)重困擾男性身心健康的常見疾病，包括ED、射精障礙和性欲異常等。近年來，上海男科醫(yī)師在ED的基礎(chǔ)與臨床研究方面，開展了大量工作，取得了豐碩成果。上海六院泌尿男科團隊針對海綿體神經(jīng)損傷相關(guān)性ED，建立了盆大神經(jīng)節(jié)3D培養(yǎng)體系，應(yīng)用低強度脈沖超聲、脂肪干細(xì)胞來源外泌體和絲素蛋白纖維支架進行干預(yù)，獲得良好的療效，證明了殼芯結(jié)構(gòu)的雙因子緩釋支架能夠促進損傷的海綿體神經(jīng)再生,以及周圍組織的血管化[12]。上海九院泌尿男科團隊通過對糖尿病大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，陰莖海綿體纖維化是導(dǎo)致5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑對合并糖尿病的ED療效較差的重要原因；對兩種動物模型開展干細(xì)胞治療ED的實驗研究發(fā)現(xiàn)，胎盤干細(xì)胞可以有效地修復(fù)神經(jīng)損傷，逆轉(zhuǎn)海綿體平滑肌細(xì)胞纖維化，從而改善ED癥狀[13-16]。

創(chuàng)傷性損傷如骨盆骨折等，也是導(dǎo)致男性ED發(fā)生的重要原因。針對后尿道狹窄手術(shù)對患者性功能的潛在影響，上海六院團隊在國際上率先開展了非離斷尿道吻合術(shù)治療骨盆骨折后尿道狹窄，證實非離斷吻合手術(shù)術(shù)后尿道通暢性好，可以較好地保護尿道球動脈；對于單純后尿道非離斷吻合術(shù)患者而言，其術(shù)后勃起功能得到更好的保護。上述研究結(jié)果發(fā)表于Urology和AsianJAndrol。該團隊還在國際上率先應(yīng)用小劑量PDE5抑制劑結(jié)合負(fù)壓助勃裝置治療尿道狹窄術(shù)后ED，該方法可以有效恢復(fù)患者勃起功能的主觀感受，并能保護陰莖長度，研究結(jié)果發(fā)表于JournalofSexualMedicine(JSexMed)和AsianJAndrol。

在陰莖勃起功能障礙診療方面，作為微能量醫(yī)學(xué)[17]應(yīng)用的代表性成果——低強度脈沖式超聲波和低強度體外沖擊波，已作為治療ED的重要方法被寫入臨床指南。市一醫(yī)院、仁濟醫(yī)院等單位均開展低強度脈沖式超聲波治療輕中度ED的臨床研究[18]，證實了低強度超聲波治療ED安全、有效；仁濟醫(yī)院團隊還對中國不同民族的成年男性陰莖參數(shù)進行了統(tǒng)計分析[19]，并分析睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與男性ED的關(guān)系[20]，率先提出了血氧累積分布面積指數(shù)能較好地反映男性勃起情況，可作為評估睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者勃起功能的潛在指標(biāo)，相關(guān)成果發(fā)表于2020年的JSexMed。

市一醫(yī)院、上海六院、上海九院、上海長海醫(yī)院、仁濟醫(yī)院等男科團隊還積極開展人工陰莖海綿體植入手術(shù)。上海男科團隊聯(lián)合國內(nèi)廠商開發(fā)了國產(chǎn)陰莖假體“三件套”，并已證實國產(chǎn)假體三件套可獲得與進口假體相似的療效。市一醫(yī)院繼在2017年完成華東地區(qū)首例新型假體植入術(shù)后，又在2018年完成了國內(nèi)首例單根陰莖假體植入術(shù)。上海長海醫(yī)院團隊率先開展了前列腺癌術(shù)后ED合并尿失禁等復(fù)雜并發(fā)癥的臨床研究，完成人工海綿體與男性骨盆底補片聯(lián)合植入手術(shù)，解決患者雙重困難。

4 男性內(nèi)分泌疾病與前列腺炎的治療和預(yù)防

男科相關(guān)內(nèi)分泌學(xué)最重要的發(fā)現(xiàn)是認(rèn)識到男性更年期的存在。從早年提出的中老年男性部分雄激素缺乏癥(PADAM)，到發(fā)現(xiàn)男性遲發(fā)性性腺功能減退癥(LOH)[21]，對男性內(nèi)分泌疾病的認(rèn)識更趨理性和科學(xué)。

2014年2月1日，上海長海醫(yī)院泌尿男科團隊牽頭組織中國14位泌尿外科、男科和內(nèi)分泌學(xué)權(quán)威專家共同制訂、出版了《遲發(fā)性性腺功能減退癥診療專家共識》。該共識作為國內(nèi)第1部專門介紹男性LOH的著作，對于規(guī)范臨床醫(yī)師的診療行為，提高LOH在大眾和患者中的知曉率、治療率起到了積極的推動作用。新華醫(yī)院團隊對LOH和良性前列腺增生(BPH)的關(guān)系進行了深入的探討，通過回顧既往臨床資料發(fā)現(xiàn)，近1/3(27.2%)的老年BPH手術(shù)患者血清睪酮水平下降。市一醫(yī)院男科團隊研發(fā)了新型雙層控釋的十一酸睪酮緩釋的硅橡膠睪丸假體模型，體外釋放實驗表明其緩釋效果良好,釋放量穩(wěn)定且可持續(xù)釋放較長時間。上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院團隊對社區(qū)老年男性血清總睪酮、游離睪酮和黃體生成素水平與年齡的相關(guān)性進行了分析。此外，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、上海長海醫(yī)院、仁濟醫(yī)院、華東醫(yī)院等團隊也深入研究了睪酮與ED、LOH、前列腺疾病的關(guān)系等，并形成自己的學(xué)術(shù)觀點。在前列腺炎方面，同濟大學(xué)附屬上海市第四人民醫(yī)院團隊對中醫(yī)藥治療慢性前列腺炎進行了詳細(xì)的分析和總結(jié)；同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院團隊分析了慢性前列腺炎患者感染病原菌的生物膜與其耐藥性的關(guān)系；新華醫(yī)院團隊分析了炎癥小體與前列腺炎、代謝綜合征、BPH的關(guān)系，認(rèn)為前列腺炎和代謝綜合征所致BPH中均發(fā)現(xiàn)有不同程度炎癥小體的表達和激活,其功能異?？赡軐?dǎo)致BPH的發(fā)生、發(fā)展。

5 展 望

5.1 男性精子生成障礙機制等男科疾病的基礎(chǔ)研究 近年來，針對男性精子發(fā)生、發(fā)展過程的研究雖然較集中，但對于其具體機制，尤其是精子生成障礙的機制仍不明確，這可能與遺傳、內(nèi)分泌、環(huán)境污染、食品安全等息息相關(guān)，精子發(fā)生包括精原干細(xì)胞自我更新與分化、減數(shù)分裂和精子變形等，生殖男科學(xué)目前主要集中于對生精障礙的遺傳學(xué)與表觀遺傳學(xué)病因研究。應(yīng)注重利用蛋白組學(xué)、高通量測序等分子生物學(xué)技術(shù)和人工智能、大數(shù)據(jù)分析等算法，加強基礎(chǔ)科學(xué)研究，尤其應(yīng)著眼于生精障礙相關(guān)致病基因的篩查，染色體核型分析，Y染色體微缺失檢測等，提高生精障礙的病因?qū)W診斷率。其他諸如男性生殖系統(tǒng)先天畸形、男性激素異常等的基礎(chǔ)研究也亟待加強。

5.2 生殖醫(yī)學(xué)技術(shù)研發(fā)及相關(guān)體系的完善 生殖醫(yī)學(xué)作為男科學(xué)的重要組成部分，近年來發(fā)展迅速，現(xiàn)今輔助生殖技術(shù)(ART)已經(jīng)發(fā)展到第四代“試管嬰兒”(卵母細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)置換)水平。對于生殖男科學(xué)而言，研究重點應(yīng)集中于男性生育力保存與重塑。應(yīng)注重控制或排除在ART中可能威脅子代健康的環(huán)節(jié)，包括：①研發(fā)更加安全、高效的精子凍存技術(shù)和保存設(shè)備，尤其注意稀少精子(或單精子)冷凍研究，注重精子細(xì)胞體外成熟與培養(yǎng)；②注重外科取精手術(shù)的規(guī)范和完善，提高男科實驗室技術(shù)人員的操作水平，開展ART隨機對照試驗，提高男性ART總體成功率；③建立、健全子代健康跟蹤隨訪網(wǎng)絡(luò)，開展多中心、大樣本的循證醫(yī)學(xué)研究；④注重男科學(xué)與內(nèi)分泌學(xué)、遺傳學(xué)、婦產(chǎn)科學(xué)、環(huán)境科學(xué)等的橫向聯(lián)系與交叉融合，加大男科遺傳學(xué)檢測力度，尤其是提高胚胎植入前遺傳學(xué)診斷技術(shù)水平，減少出生缺陷的發(fā)生；⑤注重加強男性精子庫的規(guī)范化建設(shè)，目前我國的精子庫體系雖已基本成熟，但發(fā)展水平仍參差不齊，應(yīng)注重規(guī)范行業(yè)行為，完善倫理和法律體系的建設(shè)。

5.3 男科疾病臨床技術(shù)的微創(chuàng)化及診療模式的創(chuàng)新 男科學(xué)臨床技術(shù)包括微創(chuàng)技術(shù)、顯微技術(shù)、整形技術(shù)和康復(fù)技術(shù)等。基于男性泌尿生殖系統(tǒng)的解剖特點，臨床技術(shù)的微創(chuàng)化仍然是未來的發(fā)展方向，與之匹配的諸如超精細(xì)手術(shù)器械、超細(xì)口徑內(nèi)鏡、3D高清數(shù)字顯示系統(tǒng)，以及各種能量平臺的研發(fā)與使用，將使男科手術(shù)愈加精細(xì)，創(chuàng)傷更小，術(shù)后康復(fù)更快。另外，男科疾病的診療模式將發(fā)生巨大變化，互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療已在男科疾病的診療中發(fā)揮重要作用，“醫(yī)療大數(shù)據(jù)+人工智能”模式在男科疾病臨床應(yīng)用的研究中逐步深入，男科疾病精準(zhǔn)治療的時代即將到來。

5.4 男科藥物藥理機制研究和藥物研發(fā) 目前國內(nèi)男科藥物的研發(fā)與國際先進水平仍存在一定差距，應(yīng)加強男科常見疾病如男性內(nèi)分泌疾病、性功能障礙疾病、男科不育癥等發(fā)病機制的研究，并在此基礎(chǔ)上進一步加大男科藥物的研究，包括藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥物效應(yīng)動力學(xué)、藥物代謝動力學(xué)等，同時加強國內(nèi)男科基礎(chǔ)領(lǐng)域的成果轉(zhuǎn)化，鼓勵原研與創(chuàng)新。上海正在力爭打造全國最大的生物醫(yī)藥創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)化基地，應(yīng)大力加強男科藥物研發(fā)的經(jīng)費投入，融入國際生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈和創(chuàng)新鏈之中，引領(lǐng)中國男科藥物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，使更多患者免受手術(shù)創(chuàng)傷。

5.5 男科專業(yè)學(xué)科建設(shè)與全民男科健康意識的培養(yǎng) 男科學(xué)發(fā)展應(yīng)加強學(xué)科建設(shè)，注重與內(nèi)分泌科、皮膚性病科、精神心理科、傳統(tǒng)中醫(yī)藥，以及高等院校的合作和交流，注重專科人才培養(yǎng)和科研、臨床隊伍建設(shè)，加強男科臨床專業(yè)規(guī)范化。社會需求是男科發(fā)展的原動力，應(yīng)大力加強男科健康知識的科普宣教工作，提高全民的“男性健康”意識，從預(yù)防入手，不僅重視男科疾病，更要重視男性全生命周期的整體健康，包括心理健康。

積跬步以致千里，積小流以成江海，上海男科學(xué)取得的發(fā)展和成就，離不開一代代男科學(xué)者的點滴積累和辛勤付出，上海男科的發(fā)展必將迎來更加嶄新的未來！