肖 靜，蘭 雨，閻 琳，張明博，張 艷，謝 芳，宋 青， 羅渝昆，唐 杰

1南開(kāi)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，天津300071

2中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心超聲診斷科，北京100853

甲狀腺乳頭狀癌 （papillary thyroid carcinoma，PTC）是甲狀腺癌中最常見(jiàn)的病理類型，占甲狀腺癌的85%～90%[1]。過(guò)去幾十年P(guān)TC在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)，我國(guó)每年以20%的速度增長(zhǎng)[1]。目前PTC的傳統(tǒng)治療方式為手術(shù)，然而手術(shù)可引起嚴(yán)重并發(fā)癥，如持續(xù)性喉返神經(jīng)損傷、甲狀旁腺功能減退等，從而影響患者的生活質(zhì)量[2]。近年熱消融技術(shù)因其微創(chuàng)、安全有效等優(yōu)勢(shì)在甲狀腺腫瘤治療中發(fā)揮著越來(lái)越大的作用。目前熱消融對(duì)甲狀腺癌的治療主要局限于甲狀腺微小乳頭狀癌 （papillary thyroid microcarcinoma， PTMC）[3-5]， 并且取得了較好的療效；然而，關(guān)于熱消融治療T1bN0M0期PTC中的相關(guān)報(bào)道罕見(jiàn)。本研究主要探討超聲引導(dǎo)下射頻消融 （radiofrequency ablation，RFA） 治療T1bN0M0期PTC的短期療效，從而為不適合手術(shù)切除患者或拒絕手術(shù)患者提供一種備選治療方案。

對(duì)象和方法

對(duì)象回顧性分析2014年4月至2019年1月在中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院行超聲引導(dǎo)下RFA治療的PTC患者，入組標(biāo)準(zhǔn)為：（1）甲狀腺實(shí)質(zhì)內(nèi)單發(fā)結(jié)節(jié)，最大徑為1～2 cm；（2）影像學(xué)檢查無(wú)甲狀腺被膜外侵犯，無(wú)頸部淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（3）消融前經(jīng)超聲引導(dǎo)下穿刺活檢證實(shí)為PTC； （4）隨訪時(shí)間至少12個(gè)月；（5）患者要求消融治療或因手術(shù)麻醉風(fēng)險(xiǎn)高等不適合手術(shù)者。排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）患者有嚴(yán)重心肺疾病、凝血功能障礙等；（2）消融前超聲引導(dǎo)下穿刺活檢證實(shí)為侵襲亞型PTC或其他類型腫瘤；（3）消融前超聲檢查顯示頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或甲狀腺被膜外侵犯；（4）隨訪時(shí)間小于12個(gè)月。最終共納入89例患者，其中男16例、女73例，平均年齡為 （41.6±10.1） 歲 （21～72歲）。 所有患者穿刺及消融前均簽署知情同意書(shū)。本研究通過(guò)中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn) （編號(hào)：S2019-211-01）。

消融前評(píng)估所有患者消融前均行超聲和超聲造影檢查 （contrast-enhanced ultrasonography，CEUS）， 使用儀器如下：西門子512超聲診斷儀，探頭中心頻率為7 MHz；西門子S2000超聲診斷儀，探頭中心頻率為8 MHz；邁瑞Resona 7超聲診斷儀，探頭頻率為5.6～10 MHz。二維超聲測(cè)量結(jié)節(jié)大小并計(jì)算體積，體積 （ml）計(jì)算公式為： 長(zhǎng) （cm）×寬（cm）×高（cm）×0.524。CEUS觀察甲狀腺結(jié)節(jié)的增強(qiáng)模式以及甲狀腺被膜的連續(xù)性。

消融治療過(guò)程使用德國(guó)Olympus公司生產(chǎn)的Celon AG型射頻消融系統(tǒng)，雙極射頻針100-T15，電極裸區(qū)長(zhǎng)度為15 mm。消融過(guò)程中應(yīng)用西門子512超聲診斷儀進(jìn)行超聲引導(dǎo)，探頭中心頻率為7 MHz。

患者取仰臥位，頸部后伸。常規(guī)消毒鋪巾，1%鹽酸利多卡因局部麻醉。如腫瘤與氣管、食管、喉返神經(jīng)等重要結(jié)構(gòu)之間的距離＜5 mm時(shí)，將生理鹽水和1%鹽酸利多卡因的混合液注入甲狀腺被膜周圍以形成至少1 cm的隔離帶，從而防止鄰近重要結(jié)構(gòu)受到熱損傷。超聲引導(dǎo)下將18 G射頻針置入結(jié)節(jié)深部，設(shè)定輸出功率為3 W，啟動(dòng)射頻儀，開(kāi)始消融。如果5～10 s內(nèi)射頻針尖端瞬時(shí)未形成高回聲帶，則提高輸出功率。消融過(guò)程使用經(jīng)峽部入路的移動(dòng)消融法。為了防止腫瘤的殘留或復(fù)發(fā)，采用擴(kuò)大消融法，即強(qiáng)回聲的覆蓋范圍超過(guò)腫瘤邊界至少3 mm[6]。消融后即刻行CEUS檢查，如有殘留，及時(shí)補(bǔ)充射頻消融；如消融區(qū)無(wú)增強(qiáng)范圍完全超過(guò)原病灶范圍終止消融。消融后密切觀察1～2 h，無(wú)聲音嘶啞、局部出血等并發(fā)癥時(shí)方可離開(kāi)。

隨訪消融術(shù)后1、3、6、12個(gè)月及隨后每半年行超聲和CEUS檢查。測(cè)量消融灶大小，并計(jì)算體積及體積縮小率 （volume reduction rate，VRR）；VRR（%）=（消融前體積-隨訪時(shí)體積）/消融前體積×100%。CEUS觀察消融灶內(nèi)有無(wú)增強(qiáng)評(píng)估是否消融完全及有無(wú)復(fù)發(fā)。消融術(shù)后3～6個(gè)月時(shí)對(duì)消融灶中心部、消融灶邊緣處及消融灶鄰近正常甲狀腺組織隨機(jī)行超聲引導(dǎo)下粗針穿刺活檢 （每部位各1針）以排除復(fù)發(fā)。隨訪時(shí)還重點(diǎn)觀察頸部有無(wú)可疑淋巴結(jié)，一旦發(fā)現(xiàn)行超聲引導(dǎo)下穿刺活檢明確診斷。所有患者每隔1年行胸部CT檢查以排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料用n（%）表示。消融前、后病灶體積變化配對(duì)樣本比較采用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)。各時(shí)間點(diǎn)與 “消融前”體積的比較應(yīng)用Bonferroni法進(jìn)行多重檢驗(yàn)校正。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

射頻消融結(jié)果消融過(guò)程中平均消融時(shí)間為 （295.8±120.5） s（39～760 s）， 平均輸出功率為 （6.3±1.8）W （3～9 W）， 平均總能量為 （1.8±0.8） KJ（0.2～5.5 KJ）。術(shù)后即刻CEUS顯示所有腫瘤完全消融。

療效評(píng)估平均隨訪時(shí)間為 （18.8±7.3）個(gè)月（12～48個(gè)月）。 消融前病灶體積為 （0.74±0.38） ml，消融后即刻和1個(gè)月體積分別為 （2.52±1.21）ml和（1.11±0.56）ml，與消融前體積相比顯著增大 （Z=-8.193， P＜0.0001； Z=-5.217， P＜0.0001）； 消融后3個(gè)月體積為 （0.61±0.39）ml，與消融前體積相比顯著縮小 （Z=-3.397，P=0.0001）；隨后消融灶體積不斷縮小，消融后6、12、18、24、30個(gè)月體積分別為 （0.28 ±0.25） ml、 （0.12 ±0.17） ml、 （0.06 ±0.12） ml、 （0.03 ±0.05） ml、 （0.005 ±0.015） ml，與消融前體積相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （Z=-6.984，P＜0.0001； Z=-7.528， P＜0.0001； Z=-5.303，P＜0.0001； Z=-4.015， P＜0.0001； Z=-2.803，P=0.005），經(jīng)Bonferroni法校正后各隨訪點(diǎn)差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

消融術(shù)后1、3、6、12、18、24、30個(gè)月的VRR分別為 （-76.9±129.1）%、 （6.5±75.3）%、 （58.5±43.2）%、 （82.0±28.0）%、 （89.0±20.5）%、 （93.2±12.0）%、（99.2±2.3）%。VRR在術(shù)后1個(gè)月時(shí)為負(fù)值，3個(gè)月時(shí)變?yōu)檎?，且不斷增大。隨訪期間，共有38個(gè)消融灶 （42.7%）消失 （圖1）。消融術(shù)后3個(gè)月1例 （1.1%）患者同側(cè)頸部Ⅳ區(qū)發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié)，超聲引導(dǎo)下穿刺活檢證實(shí)為轉(zhuǎn)移；術(shù)后6個(gè)月對(duì)消融灶進(jìn)行穿刺時(shí)2例 （2.2%）患者消融灶周邊發(fā)現(xiàn)惡性細(xì)胞。隨后對(duì)這3例患者成功地進(jìn)行了RFA治療。

圖1 射頻消融治療甲狀腺乳頭狀癌的超聲圖像Fig 1 Ultrasonography of papillary thyroid cancer before， during， and after radiofrequency ablation

并發(fā)癥消融過(guò)程順利，未出現(xiàn)喉返神經(jīng)損傷、甲狀旁腺功能減退、腫瘤破裂等嚴(yán)重并發(fā)癥，無(wú)血腫、皮膚燒傷等輕微并發(fā)癥的發(fā)生。消融術(shù)后有2例患者訴有疼痛，口服止痛藥后緩解。

討 論

近幾十年P(guān)TC的發(fā)病率不斷增加，但其預(yù)后較好（10年生存率高達(dá)98%），且死亡率保持不變 （約為0.5/10萬(wàn)）[7-8]。因PTC為惰性腫瘤，其治療方式存在爭(zhēng)議。目前PTC的傳統(tǒng)治療方式為外科手術(shù)，然而手術(shù)過(guò)程中有可能損傷喉返神經(jīng)及甲狀旁腺[9]，從而降低患者的生活質(zhì)量。為了減少不必要的手術(shù)治療，日本和美國(guó)甲狀腺指南建議對(duì)低危的PTMC進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測(cè)[10-11]。然而，有研究顯示主動(dòng)監(jiān)測(cè)過(guò)程中8%的PTMC增大以及3%的PTMC發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[12]，這增加了患者的心理負(fù)擔(dān)。

近年來(lái)超聲引導(dǎo)下熱消融技術(shù)因其微創(chuàng)、安全有效等優(yōu)勢(shì)得到了甲狀腺結(jié)節(jié)患者的認(rèn)可，并且有專家共識(shí)提議將熱消融技術(shù)作為甲狀腺良性結(jié)節(jié)的一線治療方法[13]。多項(xiàng)研究顯示超聲引導(dǎo)下熱消融治療甲狀腺癌是安全有效的[3-5]，并且取得了良好的效果，然而其適用范圍僅局限于低危PTMC（即T1aN0M0 PTC），不包括T1bN0M0期PTC。一項(xiàng)長(zhǎng)期的研究顯示T1aN0M0期和T1bN0M0期PTC進(jìn)展率無(wú)差異[14-15]，且兩者的預(yù)后相似[12]?；诖耍狙芯吭O(shè)想超聲引導(dǎo)下RFA治療T1bN0M0期PTC也有可能取得良好的療效。

Kim等[16]的研究表明RFA可以安全、有效地治療低風(fēng)險(xiǎn)的小PTC，而不僅僅局限于PTMC。然而，Kim等[16]的研究對(duì)象為不適合手術(shù)的老年患者，且只有2例患者為T1b期PTC。本研究主要評(píng)估了89例T1bN0M0期PTC患者RFA治療后的短期療效。RFA治療后12個(gè)月時(shí)，消融灶的VRR為82.0%，與PTMC（96%）[3]相比偏低，其主要原因可能為T1b期PTC的消融灶范圍明顯大于PTMC，機(jī)體需要更長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行吸收。至末次隨訪時(shí)，42.7%的消融灶消失，而VRR高達(dá)99.2%。研究顯示RFA治療甲狀腺疾病的總并發(fā)癥發(fā)生率為3.5%，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率為1.6%[17]，而本研究?jī)H有2例 （2.2%）患者訴有疼痛，未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。研究表明T1b期PTC患者甲狀腺全切術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率分別為7%和3.8%[18]，而本研究消融術(shù)后患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率低于甲狀腺全切術(shù)后患者，分別為1.1% （1/89） 和2.2% （2/89）。2例復(fù)發(fā)患者均為青年女性，其原發(fā)病灶大小為1.4 cm和1.7 cm，BRAFV600E基因均突變，消融前超聲顯示病灶邊界不清，形態(tài)欠規(guī)則，內(nèi)可見(jiàn)多發(fā)點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，CEUS呈高增強(qiáng)和不均勻等增強(qiáng)，首次消融時(shí)總能量分別為0.2和2.0 KJ，病灶分別在二次消融后12個(gè)月和8個(gè)月消失。

除了回顧性研究固有的局限性外，本研究還存在以下局限性。與甲狀腺全切相比，超聲引導(dǎo)下RFA會(huì)漏掉隱匿性腫瘤和微小轉(zhuǎn)移灶。本研究樣本量偏小、隨訪時(shí)間短、隨訪后期失訪人數(shù)過(guò)多，因此，超聲引導(dǎo)下RFA治療T1bN0M0期PTC的療效還需要大樣本多中心的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上，本研究結(jié)果表明超聲引導(dǎo)下RFA對(duì)T1bN0M0期PTC的治療安全有效。對(duì)于不適合手術(shù)或拒絕手術(shù)的T1bN0M0患者，可作為外科手術(shù)的一種替代方法。