曹曉宇，趙久良，徐 東，侯 勇，張 烜，趙 巖，曾小峰，張奉春

1中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科，北京100730

2首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院風濕免疫科，北京100070

復發(fā)性多軟骨炎 （relapsing polychondritis，RP） 是一種罕見的自身免疫性疾病，主要累及富含軟骨結(jié)構(gòu)的耳、鼻、氣管支氣管樹、關(guān)節(jié)，也可以引起眼、皮膚黏膜、心血管、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)等全身多系統(tǒng)受累[1]，但通常不累及耳垂[2]。Dion等[3]研究顯示，多達32%的RP患者以關(guān)節(jié)病變?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn)。由于關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)痛也可出現(xiàn)在很多其他結(jié)締組織病中，關(guān)節(jié)病變的表現(xiàn)不特異，在RP疾病早期階段很容易誤診[4]。本研究對2005年12月至2019年2月北京協(xié)和醫(yī)院住院的RP患者進行回顧性分析，探究以關(guān)節(jié)病變起病的RP患者臨床特征，提高臨床醫(yī)生對該疾病的認識。

資料和方法

臨床資料回顧性收集2005年12月至2019年2月在北京協(xié)和醫(yī)院住院確診RP的201例患者臨床資料。RP的診斷采用McAdam標準[5]或Damiani標準[6]。如果患者有超過30 min的晨僵和關(guān)節(jié)壓痛或關(guān)節(jié)腫脹或關(guān)節(jié)積液，那么關(guān)節(jié)炎診斷成立[7]。關(guān)節(jié)痛定義為關(guān)節(jié)疼痛，且無上述關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn)。關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)痛統(tǒng)稱為關(guān)節(jié)病變。在除外16例合并其他結(jié)締組織病、脊柱關(guān)節(jié)病、實體腫瘤、骨髓增生異常綜合征的RP患者后，一共納入185例RP患者。

方法將所有研究對象分成2組：一組以關(guān)節(jié)病變起病，共有16例RP患者，其中3例以關(guān)節(jié)痛起病、13例以關(guān)節(jié)炎起病，16例患者的關(guān)節(jié)癥狀均除外其他可能原因，考慮為RP引起。另一組RP患者以非關(guān)節(jié)病變起病，共169例。在兩組之間比較人口學特點、臨床表現(xiàn)、實驗室指標、死亡預后的差異。診斷延遲時間定義為從RP起病到明確診斷時的時間間隔。

統(tǒng)計學處理采用SPSS24.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。分類資料用例數(shù) （百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗。用Kolmogorov-Smirnov檢驗分析計量資料是否符合正態(tài)性分布。正態(tài)分布計量資料采用均值±標準差表示，非正態(tài)分布計量資料采用M（P25，P75）表示。非正態(tài)分布計量資料的組間比較，采用非參數(shù)檢驗。正態(tài)分布計量資料的組間比較，采用獨立樣本t檢驗。均采用雙尾顯著性檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

以關(guān)節(jié)病變起病的RP患者臨床特點以關(guān)節(jié)病變起病的RP患者在同期住院RP患者中的比例為8.65%（16/185）。16例患者中，男性6例、女性10例，男女比為3:5。確診RP時的平均年齡為 （46.19±10.60）歲（32～65歲），中位診斷延遲時間為24個月。5例患者最初被誤診為類風濕關(guān)節(jié)炎 （rheumatoid arthritis，RA）、1例被誤診為淋巴瘤、1例被誤診為強直性脊柱炎、1例被誤診為反應關(guān)節(jié)炎、1例被誤診為結(jié)節(jié)紅斑，7例最初就診被認為是非特異癥狀，未治療。從首發(fā)關(guān)節(jié)病變到出現(xiàn)RP第2個癥狀的中位時間為7個月。16例患者起病時平均受累關(guān)節(jié)數(shù)為 （15±11）個 （1～32個）。掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)、遠端指間關(guān)節(jié)、拇指指間關(guān)節(jié)、跖趾關(guān)節(jié)、腕、肘、肩、踝、膝、骶髂、髖關(guān)節(jié)均可受累。14例患者以對稱性、多關(guān)節(jié)病變起病，余2例患者以單關(guān)節(jié) （右膝、左手第4近端指間關(guān)節(jié)）病變起病。具體來說，近端指間關(guān)節(jié)受累出現(xiàn)在9例患者中，膝關(guān)節(jié)受累出現(xiàn)在8例患者中，拇指指間關(guān)節(jié)出現(xiàn)在7例患者中，掌指關(guān)節(jié)受累出現(xiàn)在6例患者中，踝和肘關(guān)節(jié)受累各出現(xiàn)在5例患者中，腕關(guān)節(jié)和遠端指間關(guān)節(jié)受累各出現(xiàn)在4例患者中，肩關(guān)節(jié)受累出現(xiàn)在3例患者中，跖趾關(guān)節(jié)受累出現(xiàn)在2例患者中，髖和骶髂關(guān)節(jié)受累各出現(xiàn)在1例患者中。在16例以關(guān)節(jié)病變起病的RP患者中，僅有1例沒有完善類風濕因子 （rheumatoid factor，RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽 （cyclic citrullinated peptide，CCP） 抗體檢查，其余15例篩查RF和/或CCP抗體等RA特異性自身抗體均陰性。10例患者在病程中反復發(fā)作關(guān)節(jié)病變，所有患者在病程中均未出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞。根據(jù)臟器受累情況，16例患者在治療上均加用1 mg/（kg·d）潑尼松治療。免疫抑制劑方面，15例患者加用環(huán)磷酰胺治療，1例加用口服嗎替麥考酚酯0.75 g每日兩次治療，住院期間關(guān)節(jié)癥狀均明顯緩解。

以關(guān)節(jié)病變起病的RP患者和非關(guān)節(jié)病變起病的RP患者人口學特點非關(guān)節(jié)病變起病的RP患者的男女比例為1.32:1，確診時的平均年齡為 （47.17±12.00）歲（18～76歲）。兩組患者的性別分布、確診時年齡差異無統(tǒng)計學意義 （χ2=2.202， P=0.138； t=-0.316， P=0.752）。但是，與同期住院的非關(guān)節(jié)病變起病的RP患者相比，以關(guān)節(jié)病變?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn)的RP患者病程 （z=-3.186，P=0.001）、 診斷延遲時間更長 （z=-2.890，P=0.004） （表1）。

以關(guān)節(jié)病變起病的RP患者和非關(guān)節(jié)病變起病的RP患者臨床表現(xiàn)兩組患者出現(xiàn)合并癥 （高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥和/或高三酰甘油血癥）、并發(fā)癥 （肺部感染）的比例差異均無統(tǒng)計學意義 （χ2=0.257， P=0.612； χ2=0.526， P=0.468； P=0.210；χ2=1.668，P=0.197）。在全身炎癥消耗表現(xiàn)方面，與非關(guān)節(jié)病變起病的RP患者相比，以關(guān)節(jié)病變起病的RP患者較少出現(xiàn)體重下降 （χ2=4.281，P=0.039），更常出現(xiàn)發(fā)熱 （χ2=4.016，P=0.045）。 系統(tǒng)受累方面，以關(guān)節(jié)病變起病的RP患者較非關(guān)節(jié)病變起病的RP患者更常出現(xiàn)眼受累 （χ2=4.309，P=0.038） 和神經(jīng)系統(tǒng)病變 （χ2=6.205，P=0.013）。 在鼻、 腎臟、氣道、耳、喉、肋骨軟骨關(guān)節(jié)、胸鎖關(guān)節(jié)、胸骨柄關(guān)節(jié)、皮膚黏膜受累方面，兩組RP患者比較差異均無統(tǒng)計學意義 （χ2=0.001， P=0.977； P=1.000； χ2=2.966， P=0.085； χ2=2.396， P=0.122； χ2=1.048，P=0.306； χ2=0.441， P=0.507； χ2=0.125， P=0.724； χ2=0.040， P=0.841； χ2=0.000， P=1.000） （表1）。

以關(guān)節(jié)病變起病的RP患者和非關(guān)節(jié)病變起病的RP患者實驗室指標及死亡預后情況實驗室指標方面，兩組的紅細胞沉降率、超敏C反應蛋白均較正常值升高，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義 （P=0.978，P=0.793）。外周血白細胞、淋巴細胞、中性粒細胞、血紅蛋白和血小板計數(shù)兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義（P=0.462， P=0.314， P=0.209， P=0.355， P=0.322）（表1）。住院期間，在以關(guān)節(jié)病變?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn)的RP組中，無患者死亡；在非關(guān)節(jié)病變?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn)的RP組中，有2例患者因RP中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥嚴重而死亡。

討 論

本研究顯示以關(guān)節(jié)病變?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn)的RP患者占同期住院患者的8.65%，這與既往北京協(xié)和醫(yī)院的一項單中心回顧性研究結(jié)果類似。該研究納入2004年1月至2014年6月共131例住院RP患者，以外周關(guān)節(jié)炎起病者占6.9%[8]，但較國外報道的較低 （32%）[3]，可能與種族差異相關(guān)。值得注意的是，本研究首次根據(jù)RP患者是否以關(guān)節(jié)病變起病進行分組，探討以關(guān)節(jié)病變起病的RP患者臨床特征，對臨床醫(yī)生有重要的提示意義。本研究顯示以關(guān)節(jié)病變起病的RP患者病程、診斷延遲時間均更長，中位診斷延遲時間達24個月。英國的一項研究結(jié)果顯示，從RP首發(fā)臨床表現(xiàn)到明確診斷的中位時間是1.9年[9]。本研究結(jié)果顯示，在以關(guān)節(jié)病變?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn)的RP患者中，實現(xiàn)早期診斷仍具有巨大挑戰(zhàn)性。臨床醫(yī)師應熟悉RP多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，對以關(guān)節(jié)病變起病的患者應規(guī)律隨訪，尤其在出現(xiàn)關(guān)節(jié)病變后的7個月，早期發(fā)現(xiàn)RP其他系統(tǒng)受累的證據(jù)，早期診斷。

根據(jù)本研究的分析結(jié)果，RP最常被誤診為RA。RA通常累及外周小關(guān)節(jié)，呈外周對稱性分布特點[10]。但是，RA為侵蝕性關(guān)節(jié)炎，很多研究報道破骨細胞、自身抗體、炎癥細胞因子和趨化因子均參與RA的骨破壞[11-12]。在長病程和未治療的RA患者中，關(guān)節(jié)畸形的影像學改變尤其明顯[13]。RP關(guān)節(jié)病變整體呈非侵蝕性特點[5]，RP侵蝕性關(guān)節(jié)炎偶有報道[14]。此外，RA的特異性自身抗體，如抗CCP抗體、抗角蛋白抗體、抗核周因子抗體在RP患者中常為陰性；且RF值正常。以上可幫助鑒別RA和RP引起的關(guān)節(jié)受累。

本研究兩組患者在臨床表現(xiàn)方面存在差異。以關(guān)節(jié)病變起病的RP患者更常出現(xiàn)發(fā)熱、眼、神經(jīng)系統(tǒng)受累，較少出現(xiàn)體重下降。提示臨床醫(yī)師在隨訪以關(guān)節(jié)病變?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn)的患者中，更加關(guān)注發(fā)熱、RP患者眼、神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀、體征，以達到早期診治。

對于小于51歲的RP患者，鞍鼻畸形和系統(tǒng)性血管炎的出現(xiàn)提示預后最差[15]。來自法國的RP隊列研究顯示，男性、心臟病變，同時合并骨髓增生異常綜合征為死亡相關(guān)因素[3]。Shimizu等[16]報道，同時有呼吸系統(tǒng)和耳受累，為RP患者的一個重要預后因素。

表1 關(guān)節(jié)病變起病的RP和非關(guān)節(jié)病變起病的RP患者臨床特點Table 1 Clinical characteristics of RPpatients with/without arthropathy at presentation

續(xù)表1

t/Z-0.316 -3.186 -2.890 P 0.752 0.001 0.004本研究非關(guān)節(jié)受累起病的RP患者中，有2例患者發(fā)生住院期間死亡。本研究為回顧性研究，無患者的長期隨訪，未來需要更大規(guī)模、更長時間隨訪的臨床研究，評估以關(guān)節(jié)病變起病是否為RP患者死亡的一個危險因素。

綜上，本研究顯示以關(guān)節(jié)病變?yōu)槭装l(fā)癥狀的RP患者并不少見，并更易出現(xiàn)診斷延遲。RA是最常被誤診的疾病，RF正常，抗CCP抗體、抗核周因子抗體、抗角蛋白抗體篩查陰性和受累關(guān)節(jié)非侵蝕性特點可幫助兩者鑒別。從關(guān)節(jié)病變到出現(xiàn)RP其他系統(tǒng)受累的中位時間是7個月。以關(guān)節(jié)病變起病的RP患者常出現(xiàn)發(fā)熱、眼、神經(jīng)系統(tǒng)受累。臨床醫(yī)師在實踐過程中，應對以關(guān)節(jié)病變?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn)的患者密切隨訪，熟悉RP多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，早期診斷，早期治療。