譚雨亭，侍效春，劉曉清，曾小峰，周寶桐

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1感染內(nèi)科 2免疫內(nèi)科，北京100730

合并感染是風(fēng)濕免疫病患者預(yù)后不良的主要危險(xiǎn)因素之一[1-2]。受疾病本身免疫功能障礙及應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑的影響，風(fēng)濕免疫病患者出現(xiàn)包括巨細(xì)胞病毒 （cytomegalovirus，CMV）在內(nèi)的機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。CMV可終生潛伏在受感染的宿主中，據(jù)估計(jì)，全球范圍內(nèi)CMV在成人中的血清陽(yáng)性率為40%～100%[4]。在免疫抑制患者中，CMV可重新激活，引起肺、肝、胃腸道、骨髓和視網(wǎng)膜等器官組織的損害，甚至引起嚴(yán)重的器官特異性并發(fā)癥，增加死亡率[5-7]。本研究回顧性地分析系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）合并活動(dòng)性CMV感染患者的臨床特征及危險(xiǎn)因素，為臨床診治提供參考。

對(duì)象和方法

對(duì)象選取2017年7月1日至2019年4月1日北京協(xié)和醫(yī)院免疫內(nèi)科出院診斷為SLE的患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）SLE診斷明確，符合2009年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)SLE分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；（2）有CMV DNA或pp65抗原檢測(cè)結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并惡性腫瘤；（2）人類(lèi)免疫缺陷病毒感染患者；（3）妊娠婦女；（4）重疊綜合征；（5）其他疾病如炎性腸病、原發(fā)性腎病綜合征等正在應(yīng)用激素及免疫抑制劑治療的患者；（6）病史資料不全。

方法回顧性收集符合上述條件患者的病史資料，包括性別、年齡、入院前病程、SLE受累臟器、入院時(shí)SLE疾病活動(dòng)指數(shù) （SLE disease activity index，SLEDAI）-2000[9]、CMV DNA或pp65抗原檢測(cè)前30 d內(nèi)激素及免疫抑制劑使用情況、CMV感染及治療情況、合并感染情況、在院時(shí)結(jié)局以及CMV DNA或pp65抗原檢測(cè)前2周內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) [包括血常規(guī)、肝腎功能、白蛋白 （albumin，ALB）、補(bǔ)體 C3或C4、CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)[10]等]，分析CMV感染的危險(xiǎn)因素。

定義（1）CMV感染：CMV DNA檢測(cè)陽(yáng)性和/或pp65抗原檢測(cè)陽(yáng)性或病理學(xué)活組織檢測(cè)到典型的CMV包涵體，有或沒(méi)有臨床癥狀。通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)進(jìn)行CMV DNA載量檢測(cè)，CMV DNA檢測(cè)陽(yáng)性定義為病毒載量≥500拷貝/ml。通過(guò)單克隆抗體間接免疫熒光法檢測(cè)CMV pp65抗原陽(yáng)性的外周血白細(xì)胞，pp65抗原檢測(cè)陽(yáng)性定義為CMV pp65抗原陽(yáng)性的外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1個(gè)/2×105白細(xì)胞。 （2）亞臨床CMV感染：外周血CMV DNA檢測(cè)陽(yáng)性或pp65抗原檢測(cè)陽(yáng)性，無(wú)臨床癥狀。（3）CMV?。河蠧MV感染的證據(jù)并伴有CMV相關(guān)臨床癥狀，包括病毒綜合征（發(fā)熱、白細(xì)胞減少、血小板減少）或出現(xiàn)CMV組織侵襲性疾病。（4）新發(fā)SLE：確診SLE時(shí)間小于3個(gè)月。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料用中位數(shù) （范圍）表示，分類(lèi)變量用比例表示。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量的組間比較采用成組t檢驗(yàn)，反之采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸模型通過(guò)向后 “Logistic回歸”方法對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般資料通過(guò)病歷回顧，2017年7月1日至2019年4月1日北京協(xié)和醫(yī)院免疫內(nèi)科出院診斷為SLE的患者共387例。156例患者被排除，其中93例未行CMV DNA及pp65抗原檢測(cè)；19例為未確診SLE；6例為妊娠婦女；4例合并惡性腫瘤；30例激素使用時(shí)間或劑量不詳；4例診斷重疊綜合征。231例符合條件的患者被納入研究。其中，207例 （89.6%）為女性、24例 （10.4%）為男性。年齡12～70歲，中位年齡為31歲。114例 （49.0%）為新發(fā)SLE患者。SLE受累臟器方面：血液系統(tǒng)受累最常見(jiàn) （56.7%），其次為腎臟 （53.2%）、 神經(jīng)精神系統(tǒng) （22.9%）、 肺部 （18.6%）、漿膜炎 （18.2%）等。SLE治療方面：216例 （93.5%）患者在CMV檢驗(yàn)前30 d內(nèi)應(yīng)用過(guò)激素；139例 （60.2%）在30 d內(nèi)應(yīng)用過(guò)免疫抑制劑 （主要包括環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、他克莫司、環(huán)抱素）。

SLE合并其他感染情況231例SLE患者中，52例患者 （22.5%）在篩查CMV感染時(shí)合并其他感染，其中下呼吸道感染最常見(jiàn)，占57.7%，其次為血流感染 （9.6%）、消化道感染 （9.6%）、其他病毒感染（包括活動(dòng)性EB病毒感染、甲型流感病毒感染、細(xì)小病毒B19感染，占9.6%）、皮膚軟組織感染 （7.7%），中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染相對(duì)少見(jiàn)，占1.9%。病原學(xué)方面：曲霉菌最常見(jiàn) （13.5%），其次為金黃色葡萄球菌 （9.6%）、大腸埃希菌 （7.7%）、肺炎克雷伯菌 （7.7%）、耶氏肺抱子菌 （7.7%）、EB病毒 （7.7%），20例患者 （38.5%）有感染相關(guān)臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)，病原不明，經(jīng)相應(yīng)抗感染治療后癥狀及影像學(xué)均改善。

SLE合并CMV感染患者特點(diǎn)115例患者診斷為CMV感染。CMV DNA檢測(cè)陽(yáng)性者40例 （35.4%）；pp65抗原檢測(cè)陽(yáng)性者91例 （88.3%）。亞臨床CMV感染者78例 （67.8%），CMV病者37例 （32.2%），其中25例患者 （67.6%）有病毒綜合征表現(xiàn) （發(fā)熱和/或血細(xì)胞減少），14例 （37.8%）發(fā)生CMV肝炎，2例 （5.4%） 發(fā)生CMV肺炎，1例 （2.7%）發(fā)生CMV胃炎。115例CMV感染患者中，80例 （69.5%）接受抗病毒治療，中位療程為21（4～63）d。經(jīng)過(guò)1個(gè)月隨訪(fǎng)，80例抗病毒治療患者中，CMV DNA檢測(cè)轉(zhuǎn)陰率為25/37（67.6%），pp65抗原檢測(cè)轉(zhuǎn)陰率為13/59（22%）；35例未治療患者中，CMV DNA檢測(cè)轉(zhuǎn)陰率為1/3（33.3%），pp65抗原檢測(cè)轉(zhuǎn)陰率為3/32（9.4%）。80例抗病毒治療患者中，10例 （12.5%）發(fā)生抗病毒藥物相關(guān)不良反應(yīng)，其中5例出現(xiàn)更昔洛韋相關(guān)骨髓抑制；1例出現(xiàn)更昔洛韋相關(guān)心悸、乏力；2例出現(xiàn)磷鉀酸鈉相關(guān)腎功能損傷；2例出現(xiàn)磷鉀酸鈉相關(guān)胃腸道反應(yīng)。115例CMV感染患者中，112例 （98.3%）出院時(shí)好轉(zhuǎn)，3例患者死亡。2例死于嚴(yán)重感染、1例死于SLE本身。

SLE患者發(fā)生CMV感染危險(xiǎn)因素單因素分析顯示SLE受累臟器數(shù)目 （P=0.015）、合并其他感染（P=0.004）、 糖皮質(zhì)激素沖擊治療 （P=0.001）、30 d內(nèi)糖皮質(zhì)激素累積劑量 （P=0.001）、30 d內(nèi)糖皮質(zhì)激素平均劑量 （P＜0.001）、 靜脈環(huán)磷酰胺 （P=0.003）、糖皮質(zhì)激素沖擊聯(lián)合免疫抑制劑治療 （P=0.001）、入院時(shí)SLEDAI-2000 （P=0.018）、ALB≤30 g/L（P＜0.001）與發(fā)生CMV感染有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （表1）。多因素分析顯示合并其他感染 （OR=8.003，95%CI=2.108～30.383，P=0.002）、糖皮質(zhì)激素沖擊聯(lián)合免疫抑制劑治療 （OR=10.336，95%CI=2.107～50.711，P=0.004）、 ALB≤30 g/L（OR=3.367， 95%CI=1.157～9.796，P=0.026）為發(fā)生CMV感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 （表2）。

SLE合并CMV感染患者發(fā)生CMV病危險(xiǎn)因素115例SLE合并CMV感染患者中，78例 （67.8%）為亞臨床CMV感染，37例 （32.2%）診斷為CMV病。單因素分析結(jié)果顯示，入院前病程 （P=0.008）、新發(fā)SLE（P=0.017）與SLE合并CMV感染患者發(fā)生CMV病有關(guān)。進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析提示入院前病程 （OR=1.01，95%CI=0.99～1.02）、 新發(fā) SLE（OR=0.65， 95%CI=0.22～1.91）、 CMV pp65抗原陽(yáng)性的外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù) （OR=0.99，95%CI=0.96～1.01）與是否發(fā)生CMV病無(wú)相關(guān)性。

討 論

SLE是發(fā)生活動(dòng)性CMV感染的高危風(fēng)濕免疫病病種[11-12]。先前研究表明，CMV在觸發(fā)SLE及SLE病情活動(dòng)過(guò)程中亦發(fā)揮潛在作用[13-14]。CMV感染在SLE患者中臨床表現(xiàn)多樣，從病毒綜合征如發(fā)熱、血細(xì)胞減少到侵襲肺、胃腸道、肝臟、眼部等終末器官，可模擬SLE活動(dòng)的臨床表現(xiàn)，從而影響臨床醫(yī)生對(duì)疾病的判斷，給治療帶來(lái)較大困難[15-16]，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。因此，早期識(shí)別CMV感染高危人群，及時(shí)篩查和治療CMV感染，意義重大。

有研究報(bào)道高齡、較低的T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、較大劑量的糖皮質(zhì)激素、聯(lián)合使用免疫抑制劑、存在其他感染是風(fēng)濕免疫病患者發(fā)生CMV感染的危險(xiǎn)因素[12，17-18]。本研究顯示了部分類(lèi)似的結(jié)果，合并其他感染、30 d內(nèi)激素沖擊聯(lián)合免疫抑制劑治療、ALB≤30 g/L為發(fā)生CMV感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果的不一致性可能與研究人群免疫病種類(lèi)、對(duì)激素及免疫抑制劑應(yīng)用時(shí)間的限定以及對(duì)CMV感染定義不同有關(guān)。

表1 231例SLE患者CMV感染危險(xiǎn)因素的單因素分析Table 1 Univariate analysis of risk factors of CMV infection in 231 patients with SLE

表2 231例SLE患者CMV感染危險(xiǎn)因素的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of risk factors of CMV infection in 231 patients with SLE

糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑增加各種感染風(fēng)險(xiǎn)早已被充分認(rèn)識(shí)。本研究低白蛋白水平是CMV感染的危險(xiǎn)因素之一，Borthakur等[19]研究報(bào)道低血清白蛋白與抗cd52抗體治療的白血病患者CMV再激活有關(guān)，低血清白蛋白可能反映了一種低營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)或免疫狀態(tài)。此外，本研究CMV感染組合并其他感染的比例明顯高于非CMV感染組 （30.4%比14.6%，P=0.004），提示SLE合并活動(dòng)性CMV感染者可能更易合并其他感染，一種可能原因是患者由于免疫病本身和免疫抑制治療而免疫功能低下，容易出現(xiàn)各種感染；另一種原因是CMV再激活本身可導(dǎo)致免疫抑制，增加細(xì)菌、真菌感染的易感性[20]。在臨床上對(duì)于SLE合并活動(dòng)性CMV感染的患者需注意篩查有無(wú)其他病原體感染可能。

CMV病常與免疫病復(fù)發(fā)或活動(dòng)的臨床表現(xiàn)重疊，如何鑒別風(fēng)濕免疫病患者CMV檢測(cè)陽(yáng)性是無(wú)癥狀感染還是CMV病是臨床的難題。Kaneshita等[21]分析了80例風(fēng)濕免疫病合并CMV感染患者發(fā)生CMV病的特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)中血細(xì)胞減少最常見(jiàn)，其次為肝炎、肺炎和胃腸道疾病，并發(fā)現(xiàn)pp65抗原陽(yáng)性細(xì)胞計(jì)數(shù)＞5.6個(gè)/105多形核白細(xì)胞是風(fēng)濕免疫病患者發(fā)生CMV病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與上述研究結(jié)果類(lèi)似，本研究CMV病臨床表現(xiàn)以血細(xì)胞減少最常見(jiàn)，其次為肝炎、發(fā)熱、肺炎和胃炎，提示對(duì)于出現(xiàn)血細(xì)胞減少、肝功能異常和/或發(fā)熱的SLE患者，除需考慮與原發(fā)病相關(guān)或與用藥相關(guān)外，還需警惕合并CMV感染可能。但對(duì)哪些無(wú)癥狀CMV感染者會(huì)發(fā)展為CMV病，尚無(wú)明確答復(fù)。

對(duì)于有CMV感染導(dǎo)致的器官并發(fā)癥患者，應(yīng)積極給予抗病毒治療，本研究經(jīng)過(guò)1個(gè)月隨訪(fǎng)，抗病毒治療組CMV DNA轉(zhuǎn)陰率高于未治療組 （67.6%比33.3%），抗病毒治療組CMV pp65轉(zhuǎn)陰率高于未治療組 （22.0%比9.4%）。但10%以上的患者在抗病毒治療后出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，包括骨髓抑制、腎功能損傷和胃腸道反應(yīng)。且本研究部分SLE合并CMV感染患者未經(jīng)抗病毒治療監(jiān)測(cè)CMV DNA載量或CMV pp65抗原會(huì)自發(fā)陰轉(zhuǎn)，因此對(duì)于CMV DNA載量或CMV抗原計(jì)數(shù)偏低、無(wú)臨床癥狀的CMV感染患者是否積極抗病毒治療尚有疑問(wèn)。在實(shí)體器官移植受者中對(duì)無(wú)癥狀CMV感染搶先治療可降低CMV病的發(fā)生率和死亡率[22-23]，對(duì)于SLE合并無(wú)癥狀CMV感染是否及早啟動(dòng)抗病毒治療，以避免發(fā)展為CMV病有待進(jìn)一步研究。

本研究有一定局限性，本研究為回顧性研究，部分確診CMV感染的患者因?yàn)椴v資料不全未納入研究，因此對(duì)于研究對(duì)象的選擇存在一定偏倚，一些可能與CMV感染有關(guān)的因素如淋巴細(xì)胞亞群等數(shù)據(jù)由于部分缺失未能進(jìn)一步分析。

綜上，本研究顯示合并其他感染、近期激素沖擊聯(lián)合免疫抑制劑治療、血清ALB≤30 g/L是SLE人群發(fā)生CMV感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。當(dāng)SLE患者有合并其他感染、近期激素沖擊聯(lián)合免疫抑制劑治療、血清ALB≤30 g/L時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)CMV感染的篩查，早期發(fā)現(xiàn)CMV感染有利于對(duì)患者整體病情的評(píng)估。