劉樂(lè)義,劉子嘉,許廣艷,張鳳巖,許 力,黃宇光
1蕪湖市中醫(yī)醫(yī)院麻醉科,安徽蕪湖241000
2中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科,北京100730
3河北省曲陽(yáng)縣人民醫(yī)院麻醉科,河北曲陽(yáng)073100
全球每年約有3億人接受非心臟手術(shù)[1-2]。圍手術(shù)期主要心臟不良事件 (major adverse cardiac event,MACE)是非心臟手術(shù)并發(fā)癥和病死率的重要原因[3-5]。術(shù)前恰當(dāng)應(yīng)用評(píng)估工具進(jìn)行心臟風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估至關(guān)重要,修訂的心臟風(fēng)險(xiǎn)指數(shù) (revised cardiac risk index,RCRI)[6]和改進(jìn)修訂的心臟風(fēng)險(xiǎn)指數(shù) (reconstructed-revised cardiac risk index,R-RCRI)[7]是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的非心臟手術(shù)患者圍手術(shù)期MACE評(píng)估工具。隨著人口老齡化的進(jìn)展和冠心病的日益高發(fā),老年冠心病患者非心臟手術(shù)量需求增加,同時(shí)麻醉和手術(shù)技術(shù)的進(jìn)展,越來(lái)越多的老年冠心病患者有機(jī)會(huì)獲得手術(shù)治療,但RCRI指數(shù)在老年患者的預(yù)測(cè)價(jià)值較低[8]。本研究擬分析老年冠心病患者非心臟手術(shù)圍手術(shù)期MACE的危險(xiǎn)因素,以及RCRI和R-RCRI評(píng)分是否適用于該人群非心臟手術(shù)圍手術(shù)期MACE評(píng)估。
對(duì)象回顧性分析2013年1月至2019年9月在北京協(xié)和醫(yī)院行擇期中危或高危非心臟手術(shù)、年齡≥65歲的冠心病患者2100例。冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)需滿足以下任一條:冠狀動(dòng)脈造影提示1支以上冠狀動(dòng)脈血管狹窄>50%;典型心絞痛癥狀伴心電圖 (electrocardiogram,ECG)改變 (ST段壓低或抬高1 mm);心肌梗死病史或ECG示病理性Q波;冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)或冠脈支架植入史;運(yùn)動(dòng)負(fù)荷ECG或心肌核素試驗(yàn)陽(yáng)性。中高危非心臟手術(shù)包括:胸腔、腹腔和腹膜后手術(shù) (含腔鏡手術(shù));血管科手術(shù) (大血管和外周血管);骨科手術(shù);神經(jīng)外科手術(shù);頭頸外科手術(shù)以及長(zhǎng)時(shí)間(>3 h)手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)包括:急診手術(shù);局麻或低危手術(shù) (體表手術(shù)、門診手術(shù)、眼科手術(shù)、宮腔鏡和宮頸錐切手術(shù)、經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù));合并其他心臟疾病 (先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、肺源性心臟病、心肌病等);冠心病診斷不明確;美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì) (American Society of Anesthesiologists,ASA) 分級(jí) V級(jí)或以上;病歷缺失。
資料收集采用統(tǒng)一的病例報(bào)告表對(duì)術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后相關(guān)資料逐一進(jìn)行記錄。包括一般情況、高血壓史、心肌梗死史、心衰史、腦血管病史、糖尿病史及治療情況、紐約心臟學(xué)會(huì)心功能、實(shí)驗(yàn)室檢查 (血常規(guī)、肌酐)、ECG(有無(wú)心律失常及類型、ST段抬高或壓低、T波改變、病理性Q波)、超聲心動(dòng)圖(射血分?jǐn)?shù)、有無(wú)肺動(dòng)脈高壓、有無(wú)室壁運(yùn)動(dòng)異常)、ASA分級(jí)、手術(shù)時(shí)間、手術(shù)類型、術(shù)中出血量、術(shù)中有無(wú)低血壓等。高危手術(shù)包括血管手術(shù)以及時(shí)間超過(guò)3 h的手術(shù)。術(shù)中低血壓定義為收縮壓低于基礎(chǔ)值70%,或者收縮壓<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),或者舒張壓<60 mmHg,且持續(xù)時(shí)間超過(guò)10 min。并計(jì)算患者的RCRI與R-RCRI評(píng)分[6-7]。
主要心臟事件以圍手術(shù)期發(fā)生的MACE作為研究的終點(diǎn)事件。圍手術(shù)期MACE定義與RCRI評(píng)分中心臟并發(fā)癥的定義相同,包括患者從麻醉誘導(dǎo)開始到術(shù)后30 d新發(fā)的急性心肌梗死、心衰或肺水腫、心室纖顫、心跳驟停和完全性心臟傳導(dǎo)阻滯。急性心肌梗死定義為檢測(cè)到肌鈣蛋白值上升高于正常上限的第99百分位[9],并且至少具有以下條件之一:心肌缺血的癥狀 (如胸痛、氣短);新發(fā)ECG缺血性改變 (新發(fā)ST-T改變或新發(fā)左束支傳導(dǎo)阻滯);ECG出現(xiàn)病理性Q波;新發(fā)生存活心肌丟失或局部室壁運(yùn)動(dòng)異常的影像學(xué)證據(jù)與缺血性病因一致;通過(guò)血管造影或尸檢確定冠狀動(dòng)脈血栓。如患者在住院期間發(fā)生2種及以上MACE,以首次發(fā)生的MACE種類和時(shí)間記錄。
統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù) (%)表示,組間比較采用Pearsonχ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因目前學(xué)術(shù)界尚無(wú)針對(duì)圍手術(shù)期MACE危險(xiǎn)因素的公認(rèn)意見,難以通過(guò)臨床經(jīng)驗(yàn)選擇多因素回歸模型中的自變量。因此,本研究將單因素分析中所有與MACE有明顯相關(guān)性的危險(xiǎn)因素放入多因素Logistic回歸分析 (輸入法),以P<0.05篩選出MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,以比值比(odds ratio,OR)描述獨(dú)立危險(xiǎn)因素與MACE之間的聯(lián)系,取與危險(xiǎn)因素OR值最近的整數(shù)作為該危險(xiǎn)因素相應(yīng)的危險(xiǎn)指數(shù),患者所有危險(xiǎn)指數(shù)的和為該患者的危險(xiǎn)得分,依據(jù)危險(xiǎn)得分進(jìn)行危險(xiǎn)分層。以比例的趨勢(shì)檢驗(yàn)分析RCRI指數(shù)、R-RCRI指數(shù)以及獨(dú)立危險(xiǎn)因素指數(shù)評(píng)分與圍手術(shù)期MACE發(fā)生率的相關(guān)性。以靈敏度為縱坐標(biāo),假陽(yáng)性率為橫坐標(biāo)分別繪制RCRI指數(shù)、R-RCRI指數(shù)以及獨(dú)立危險(xiǎn)因素指數(shù)評(píng)分預(yù)測(cè)圍手術(shù)期MACE的受試者工作特征 (receiver operating characteristic,ROC)曲線,并計(jì)算曲線下面積 (area under curve,AUC)及其95%可信區(qū)間 (95%confidence interval, 95%CI)。 0.5<AUC≤0.7表示預(yù)測(cè)價(jià)值較低;0.7<AUC≤0.9表示預(yù)測(cè)價(jià)值中等;AUC>0.9表示預(yù)測(cè)價(jià)值較高。本研究ROC曲線主要用于RCRI指數(shù)、R-RCRI指數(shù)以及獨(dú)立危險(xiǎn)因素指數(shù)評(píng)分判斷圍手術(shù)期MACE的準(zhǔn)確性,曲線越凸,說(shuō)明診斷價(jià)值越高。ROC曲線中金標(biāo)準(zhǔn)是患者實(shí)際是否發(fā)生MACE,待檢試驗(yàn)是由各個(gè)危險(xiǎn)因素計(jì)算的患者出現(xiàn)圍手術(shù)期MACE的評(píng)分。ROC曲線分析旨在比較不同的評(píng)分方法對(duì)圍手術(shù)期MACE診斷的整體能力,因此,未進(jìn)行診斷截點(diǎn)的選擇。對(duì)ROC曲線下面積的差異性分析使用Z檢驗(yàn)。
一般情況2100例患者中男1121例 (53.4%)、女979例 (46.6%)。年齡65~96歲,平均年齡 (73.4±5.4)歲。其中胸腔手術(shù)201例 (9.6%)、腹腔和腹膜后手術(shù)886例 (42.2%)、血管科手術(shù)128例 (6.1%)(其中大血管手術(shù)109例)、骨科手術(shù)592例 (28.2%)、神經(jīng)外科手術(shù)37例 (1.8%)、頭頸外科手術(shù)228例(10.9%)、其他類型手術(shù)28例 (1.3%)。
圍手術(shù)期MACE 共有114例患者發(fā)生圍手術(shù)期MACE(5.4%),其中2例 (1.8%) 為術(shù)中MACE,112例發(fā)生術(shù)后 MACE(98.2%),100例 (87.7%)患者圍手術(shù)期MACE發(fā)生在術(shù)后3 d內(nèi),其中急性心肌梗死93例 (81.6%)、心衰或肺水腫17例 (14.9%)、心室纖顫或心臟驟停3例 (2.6%)、完全性心臟傳導(dǎo)阻滯1例 (0.8%)。
危險(xiǎn)因素評(píng)估與危險(xiǎn)指數(shù)根據(jù)是否發(fā)生圍手術(shù)期MACE將患者分為兩組,并對(duì)其術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后的臨床資料進(jìn)行比較。結(jié)果顯示兩組患者與MACE有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的共17個(gè)危險(xiǎn)因素:年齡≥80歲 (P<0.001)、 女性 (P=0.001)、 半年內(nèi)心肌梗死史 (P=0.026)、 心衰史 (P<0.001)、 腦血管病史 (P=0.049)、糖尿病史 (P<0.001)、 胰島素控制糖尿病 (P<0.001)、血糖控制不佳 (P=0.003)、紐約心臟學(xué)會(huì)心功能≥Ⅲ (P<0.001)、 血肌酐 >2.0 mg/dl(P<0.001)、肌酐清除率<30 ml/min(P<0.001)、術(shù)前 ST段異常 (P<0.001)、 術(shù)前病理性 Q波 (P<0.001)、 射血分?jǐn)?shù)<50% (P=0.007)、 肺動(dòng)脈高壓 (P=0.012)、室壁運(yùn)動(dòng)異常 (P<0.001)、ASA分級(jí) ≥Ⅲ (P<0.001)(表1)。將這些危險(xiǎn)因素放入多因素Logistic回歸,分析該人群行非心臟手術(shù)圍手術(shù)期MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為: 年齡≥80歲 (P=0.038)、 女性 (P=0.008)、心衰史 (P=0.030)、 胰島素控制糖尿病 (P=0.022)、術(shù)前ST段異常 (P=0.002)、ASA分級(jí) ≥Ⅲ (P<0.001)(表2)。考慮到半年內(nèi)心肌梗死史和術(shù)前病理性Q波不是完全獨(dú)立的變量,故后者未代入方程。
危險(xiǎn)因素指數(shù)評(píng)分根據(jù)RCRI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)、R-RCRI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)和本研究得出獨(dú)立危險(xiǎn)因素和危險(xiǎn)指數(shù),分別計(jì)算所有患者的心臟危險(xiǎn)指數(shù)得分。RCRI指數(shù) (趨勢(shì)卡方=12.951,P<0.001)、R-RCRI指數(shù) (趨勢(shì)卡方=6.253,P=0.012)以及本研究獨(dú)立危險(xiǎn)因素指數(shù)評(píng)分 (趨勢(shì)卡方 =110.040,P<0.001)隨危險(xiǎn)得分增加,圍手術(shù)期MACE的發(fā)生率均顯著增加 (表3)。RCRI指數(shù)、R-RCRI指數(shù)以及本研究獨(dú)立危險(xiǎn)因素指數(shù)評(píng)分的ROC曲線的AUC分別為0.586(95%CI=0.531~0.641, P=0.002)、 0.552 (95%CI=0.496 ~0.607,P=0.063) 和 0.741 (95%CI=0.693~0.788, P<0.001)(圖1),本研究危險(xiǎn)因素指數(shù)評(píng)分的ROC曲線AUC與RCRI評(píng)分、R-RCRI評(píng)分的ROC曲線AUC相比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P均<0.001)。
表1 圍手術(shù)期MACE危險(xiǎn)因素的單因素分析 [n(%)]Table 1 Univariate analysis for risk factors of perioperative MACE[n (%)]
表2 圍手術(shù)期MACE危險(xiǎn)因素的多因素分析Table 2 Multivariate logistic regression for risk factors of perioperative MACE
表3 3種不同心臟風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)與圍手術(shù)期MACE的相關(guān)性Table 3 The correlation between three cardiac risk indexes and perioperative MACE
圖1 3種不同心臟風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)評(píng)分對(duì)圍手術(shù)期MACE預(yù)測(cè)的受試者工作特征曲線Fig 1 Receiver operating characteristic curve for three cardiac risk indexes to predict perioperative MACE
非心臟手術(shù)后心肌損傷與術(shù)后30 d死亡率顯著增加、住院時(shí)間的延長(zhǎng)和醫(yī)療費(fèi)用的增加有關(guān)[10]。在普通人群中,非心臟手術(shù)圍手術(shù)期心臟事件發(fā)生率僅為1%~2%[11]。已知的缺血性心臟病患者公認(rèn)有較高的心臟風(fēng)險(xiǎn),既往報(bào)道的圍手術(shù)期心臟并發(fā)癥發(fā)生率甚至可高達(dá)10%以上[12-13]??梢姡谛牟』颊呤欠切呐K手術(shù)圍手術(shù)期MACE的高危人群,且多在術(shù)后3 d內(nèi)發(fā)生[14]。本研究盡管入組患者為老年冠心病患者,但MACE的發(fā)生率較先前報(bào)告數(shù)據(jù)略低 (5.4%)。一方面與近年快速康復(fù)外科理念的推廣、患者圍手術(shù)期心臟優(yōu)化、應(yīng)激水平下降相關(guān)。另一方面,本研究將MACE嚴(yán)格根據(jù)RCRI評(píng)分定義,僅包括新發(fā)的急性心肌梗死、心衰或肺水腫、心室纖顫、心跳驟停和完全性心臟傳導(dǎo)阻滯,未包含術(shù)后較為常見的心肌缺血、不穩(wěn)定心絞痛以及需要藥物干預(yù)的頻發(fā)室性期前收縮等心律失常的類型。
本研究年齡大于80歲、女性、心衰史、胰島素控制的糖尿病、術(shù)前ST段異常以及ASA分級(jí)≥Ⅲ級(jí)是老年冠心病患者發(fā)生圍手術(shù)期MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。老年人心血管系統(tǒng)缺乏儲(chǔ)備能力,增加圍手術(shù)期心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[15]。有報(bào)道老年患者發(fā)生MACE風(fēng)險(xiǎn)的OR值為1.9,而大于90歲患者的MACE發(fā)病率將到達(dá)4%[16]。在存在RCRI危險(xiǎn)因素和術(shù)中危險(xiǎn)因素的情況下,年齡仍是心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[17]。隨著中國(guó)普通人口預(yù)期壽命的持續(xù)增長(zhǎng),應(yīng)特別重視老年對(duì)心臟事件風(fēng)險(xiǎn)的重要性。與以往研究相似,女性性別是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)MACE的因素[18]。一項(xiàng)對(duì)ST段抬高性心肌梗死患者的回顧性研究顯示,與男性相比,女性從癥狀出現(xiàn)到入院的時(shí)間更長(zhǎng),30 d死亡率顯著高于男性[19],較低的診治率可能解釋圍手術(shù)期MACE的增加。另一種可能原因,由于本研究人群為老年患者,女性絕經(jīng)后失去雌激素對(duì)心臟的保護(hù)作用。
糖尿病和心衰史是術(shù)后心臟事件公認(rèn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。美國(guó)外科醫(yī)師協(xié)會(huì)國(guó)家外科質(zhì)量改進(jìn)計(jì)劃心肌梗死或心臟驟停風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中,糖尿病也被列為心臟事件的危險(xiǎn)因素之一[20]。美國(guó)心臟學(xué)會(huì)2014年非心臟手術(shù)圍手術(shù)期心血管評(píng)估與治療指南中,將失代償性心衰列為心臟事件的第一危險(xiǎn)等級(jí)[11]。本研究術(shù)前ECG提示ST段異常是老年冠心病患者發(fā)生圍手術(shù)期MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與以往的研究一致。在一項(xiàng)包括172例冠心病患者的前瞻性研究中,ST段壓低是非心臟手術(shù)術(shù)后2年全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21]。隨著患者年齡及冠心病的危險(xiǎn)因素增加,術(shù)前12導(dǎo)聯(lián)ECG異常有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值[11]。本研究ASA分級(jí)3級(jí)以上是預(yù)測(cè)非心臟手術(shù)MACE獨(dú)立的危險(xiǎn)因素,與以往研究結(jié)果一致[22]。一項(xiàng)針對(duì)老年患者圍手術(shù)期的研究中,ASA評(píng)分是標(biāo)記死亡風(fēng)險(xiǎn)最好的尺度[23]。
RCRI是目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的心臟風(fēng)險(xiǎn)分層方法,盡管如此,其近年來(lái)RCRI在血管外科及其他非心臟手術(shù)中的應(yīng)用越來(lái)越受到質(zhì)疑[24-25]。本研究顯示RCRI及R-RCRI評(píng)分中的危險(xiǎn)因素包括高危手術(shù)、腦血管疾病病史以及腎功能障礙,均未得出是老年冠心病患者M(jìn)ACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與以往的研究結(jié)論[10]相似。分析其原因,隨著內(nèi)鏡微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展,手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的分層越來(lái)越復(fù)雜。與手術(shù)相關(guān)的危險(xiǎn)因素,包括患者病理生理和術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)的變化,不能僅由RCRI評(píng)分中的手術(shù)部位來(lái)定義手術(shù)風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)更加重視患者術(shù)中指標(biāo)的變化。關(guān)于腦血管疾病病史,傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為冠狀動(dòng)脈和腦血管的狹窄程度和粥樣硬化斑塊的形成相似。然而,卒中與心肌梗死有著內(nèi)在的區(qū)別。心肌梗死的經(jīng)典理論是冠狀動(dòng)脈管腔完全或不完全性阻塞,動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定、破裂、血小板黏附和血栓形成。然而,卒中的發(fā)生更為復(fù)雜,受到血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、合并癥 (如房顫)和顱內(nèi)血管結(jié)構(gòu)的影響。關(guān)于術(shù)前血清肌酐/腎小球?yàn)V過(guò)率在單因素分析中均為圍手術(shù)期MACE的危險(xiǎn)因素,但在Logistic多因素分析中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,考慮主要由于ASA評(píng)分等平行出現(xiàn)的危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)程度更高,因此未能顯示出獨(dú)立的危險(xiǎn)性。
本研究RCRI及R-RCRI與老年冠心病患者M(jìn)ACE的相關(guān)性較差,其準(zhǔn)確性僅稍優(yōu)于隨機(jī)獲得的結(jié)果。筆者對(duì)于這個(gè)結(jié)果并不意外,隨著快速康復(fù)外科理念的不斷推廣,當(dāng)前對(duì)于老年冠心病患者的精細(xì)圍手術(shù)期管理方案,與20世紀(jì)90年代最初RCRI被開發(fā)和驗(yàn)證時(shí)有著本質(zhì)的不同,包括手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步、麻醉方法的改進(jìn),對(duì)于心功能/腎功能不全患者優(yōu)化的多科協(xié)作以及腦保護(hù)措施的應(yīng)用等,使這些RCRI中原始風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的價(jià)值隨著時(shí)間的推移而減少。此外,在早期的研究中,肌酸激酶被用于心肌梗死的診斷,而不是更為敏感的肌鈣蛋白。最初的RCRI只考慮住院患者的并發(fā)癥,而非目前已經(jīng)更新的圍手術(shù)期30 d并發(fā)癥的發(fā)生率。由此可見,對(duì)于老年冠心病患者,有必要更新預(yù)測(cè)工具進(jìn)行心臟風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。本研究結(jié)合年齡、性別、心衰史、糖尿病史、ECG和ASA分級(jí)的評(píng)分方法,對(duì)老年冠心病患者的預(yù)后可能有更好的預(yù)測(cè)能力,且內(nèi)容簡(jiǎn)潔明了,有利于更準(zhǔn)確地評(píng)估該人群圍手術(shù)期心臟風(fēng)險(xiǎn)。
本研究存在一定不足。作為回顧性研究,一些新近顯示可影響MACE的重要數(shù)據(jù),如N端腦鈉肽前體、是否術(shù)中應(yīng)用目標(biāo)導(dǎo)向液體治療以及術(shù)后臟器功能的數(shù)據(jù)等[26-27],在數(shù)據(jù)庫(kù)中無(wú)法獲得。本研究主要終點(diǎn)為術(shù)后30 d的MACE,患者的長(zhǎng)期預(yù)后尚不清楚。在MACE影響因素的多因素模型建立中,使用單因素分析中結(jié)果是否有顯著性判斷哪些變量應(yīng)該納入模型,可能存在一定的假陽(yáng)性和假陰性。此外,本研究的樣本量有限,未能對(duì)提出的危險(xiǎn)分層方案進(jìn)行驗(yàn)證,需在未來(lái)大樣本臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步評(píng)估。
綜上,隨著人口老齡化的進(jìn)展,老年冠心病患者非心臟手術(shù)量日益增多,心臟風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和管理方面有獨(dú)特的挑戰(zhàn)。RCRI和R-RCRI評(píng)分中一些傳統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)參數(shù)已不再適用于現(xiàn)代臨床環(huán)境,與老年冠心病患者圍手術(shù)期MACE相關(guān)性較差。合并老年、女性、心衰史、胰島素控制糖尿病、術(shù)前ST段異常以及ASA分級(jí)≥Ⅲ級(jí)的改良模型可能提供更好的預(yù)測(cè)能力,有助于探索該人群非心臟手術(shù)患者的圍手術(shù)期評(píng)估與優(yōu)化處理,減少老年冠心病患者圍手術(shù)期MACE的發(fā)生。
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)2020年6期