滕 杰 丁小強

近年來，隨著惡性腫瘤發(fā)病率和患病率快速增長，腫瘤相關腎損傷的發(fā)生日益增多。在腫瘤相關腎臟疾患中，以急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)最為常見。AKI發(fā)生時，腎功能減退可影響多種抗腫瘤藥物的生物利用度和(或)安全性、抗腫瘤療效，并增加藥物的毒副作用，進而影響腫瘤治療方案的制訂和實施，導致腫瘤患者住院時間延長、治療費用增加、總體預后不良等。由于尚缺乏有效治療AKI的方法，因此在腫瘤防治過程中，AKI的預防極為重要。

1 腫瘤相關AKI的流行病學

迄今為止，腫瘤相關AKI最大樣本量的流行病學資料來自丹麥。Christiansen等[1]的回顧性分析結果顯示，在1999—2006年間的120萬人群中，腫瘤患者>3.7萬例；罹患腫瘤1年和5年內(nèi)人群AKI發(fā)生率分別為17.5%、27.0%，其中腫瘤伴遠處轉移患者的AKI發(fā)生率最高。較易并發(fā)AKI的腫瘤為腎細胞癌、多發(fā)性骨髓瘤、肝癌、白血病等。Cheng等[2]回顧性分析了國內(nèi)多中心136 756例成人腫瘤患者的臨床資料，AKI總發(fā)生率為7.5%，其中社區(qū)獲得性AKI占1.6%，院內(nèi)獲得性AKI占5.9%；AKI發(fā)生率較高的腫瘤為膀胱癌、白血病、淋巴瘤。

2 腫瘤相關AKI病因及其發(fā)病機制

腫瘤相關AKI的病因，除可分為腎前性、腎性、腎后性外，還可分為來源于腫瘤本身、腫瘤治療藥物、腫瘤并發(fā)癥相關AKI。腫瘤除可壓迫或阻塞尿路而引起梗阻性腎病外，部分腫瘤(尤其是淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤)還可直接侵犯腎臟，導致腎功能持續(xù)惡化。

腫瘤的常用治療藥物，如細胞毒性化學治療(簡稱化療)藥物、靶向藥物、免疫檢查點抑制劑、抗感染藥物等均可引起腎實質不同程度的損傷。其中，化療藥物、靶向藥物和免疫檢查點抑制劑是引起腫瘤治療相關AKI的常見藥物。與AKI發(fā)生較為相關的化療藥物是順鉑、絲裂霉素C、甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺和培美曲塞等。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)、表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)及其受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是常見的抗腫瘤治療靶點，在正常腎組織中有不同程度的表達，故腎臟亦為相應靶向藥物的攻擊目標，導致急慢性腎損傷的發(fā)生。免疫檢查點抑制劑可引起免疫介導的不良事件，導致AKI發(fā)生，包括間質性腎炎和急性腎小管壞死等。其他常用藥物如抗感染藥物、NSAID、對比劑等也可引起各種腎損傷。

腫瘤相關并發(fā)癥如膿毒癥、溶瘤綜合征(tumor lysis syndrome, TLS)、腹腔間隔綜合征(abdominal compartment syndrome，ACS)等均可引起AKI。

3 腫瘤相關AKI發(fā)生的危險因素

除AKI發(fā)生的常見危險因素外，腫瘤患者還合并腫瘤相關的其他危險因素。實體或血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者AKI發(fā)生的危險因素包括年齡>65歲、充血性心力衰竭、合并CKD、糖尿病、失代償性肝硬化或肝衰竭、腎病綜合征、容量不足、膿毒癥、多發(fā)性骨髓瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤、白血病和淋巴瘤、肝細胞癌、膽管癌等[3]。

4 腫瘤相關AKI的預防策略

腫瘤相關AKI的常規(guī)預防策略包括動態(tài)監(jiān)測高危患者的尿量和腎功能，及時糾正AKI發(fā)生的危險因素，盡量減少藥物腎毒性，及時糾正腎前性因素，優(yōu)化容量，穩(wěn)定血流動力學，改善心功能，糾正貧血等[4]。此外，還需根據(jù)腫瘤患者已存在的AKI危險因素，進行針對性干預。

4.1 腫瘤本身相關AKI的預防

4.1.1 白血病和淋巴瘤的AKI預防 白血病和淋巴瘤患者AKI發(fā)生的危險因素包括對比劑、化療藥物、免疫抑制劑的使用，以及造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)、TLS等。因此，對于此類患者，需仔細甄別AKI發(fā)生的危險因素，予以針對性干預，并在權衡藥物治療安全性的同時，積極治療原發(fā)病。

4.1.2 多發(fā)性骨髓瘤的AKI預防 腎小球濾過的大量游離輕鏈可直接損傷近端腎小管細胞，同時在遠端腎小管與Tamm-Horsfall蛋白結合，形成管型堵塞腎小管，導致骨髓瘤管型腎病，后者也是多發(fā)性骨髓瘤患者AKI發(fā)生的主要危險因素。早期應用硼替佐米等新型藥物積極治療原發(fā)病有助于預防AKI發(fā)生[5]。其他預防性支持治療包括及時糾正容量不足，糾正高鈣血癥，避免或慎用腎毒性藥物等。血漿置換和高截留分子量濾過膜血液透析可快速清除外周循環(huán)中游離輕鏈，但兩者的治療效果尚待進一步研究證實。

4.1.3 腎細胞癌的AKI預防 接受單側根治性腎切除術后，AKI的發(fā)生風險增加。行腎部分切除術的患者AKI、CKD的發(fā)生風險取決于切除后剩余腎實質的數(shù)量。因此，腎細胞癌術后預防AKI的發(fā)生，關鍵在于圍手術期對高危患者進行篩查和處理，包括評估患者的基線腎功能和尿蛋白水平測定，控制血糖和血壓，避免使用腎毒性藥物和腎灌注不足等，以降低術后腎功能減退的發(fā)生風險[6]。

4.1.4 腫瘤所致梗阻性腎病的預防 對于腫瘤所致的尿路壓迫或阻塞，須盡早對其進行識別并采取措施，如腎盂穿刺留置引流管、置入輸尿管支架、行開放性手術等，及時解除梗阻，以預防腎損傷進行性加重[7]。

4.2 腫瘤治療藥物相關AKI的預防

4.2.1 順鉑相關AKI的預防 順鉑是常用的細胞毒性藥物之一，可直接損傷腎小管，導致氧化應激損傷和腎小管細胞凋亡。順鉑所致的腎損傷呈劑量依賴性，用藥后3 h腎血流量減少導致腎小球濾過率降低。充分水化聯(lián)合甘露醇強制利尿可顯著降低尿液中未結合順鉑水平，減少藥物在腎臟蓄積，從而減輕腎損傷[8]。臨床上常首選靜脈補液，補充鎂劑(8～20 mEq)可能有助于減輕腎損傷。袢利尿劑的使用目前尚存爭議，對于大劑量順鉑治療和(或)合并高血壓等需行強制利尿的患者才考慮使用甘露醇。此外，活性氧清除劑氨磷汀可通過增加活性氧與巰基結合起到腎保護作用，可用于預防順鉑治療所致的腎損傷[9]。

4.2.2 甲氨蝶呤相關AKI的預防 抗葉酸類抗腫瘤藥甲氨蝶呤，主要通過對二氫葉酸還原酶的抑制來阻止腫瘤細胞生長和增殖。使用大劑量甲氨蝶呤(>500 mg/m2)可直接損傷腎小管，或在小管內(nèi)形成結晶而導致腎損傷發(fā)生。臨床上，堿化尿液和積極水化治療有助于預防甲氨蝶呤形成的結晶沉積于腎小管[10]。

甲酰四氫葉酸(亞葉酸鈣)通過繞過封閉的二氫葉酸還原酶途徑，有效發(fā)揮其解毒作用，用于預防甲氨蝶呤腎毒性和非腎臟并發(fā)癥的發(fā)生；大劑量甲氨蝶呤輸注后24 h內(nèi)應給予亞葉酸鈣解救用藥。此外，谷卡匹酶可快速地將甲氨蝶呤代謝為非活性化合物，適用于因腎衰竭導致血液中甲氨蝶呤達到中毒水平的患者解毒；應在大劑量甲氨蝶呤輸注后48～60 h內(nèi)給予谷卡匹酶，超過此時間窗用藥，可能無法有效預防甲氨蝶呤產(chǎn)生嚴重毒性[11]。血液透析(尤其是高通量膜血液透析)、血液灌流等也可清除循環(huán)中的甲氨蝶呤，但需注意甲氨蝶呤水平反彈時，仍需聯(lián)合大劑量亞葉酸鈣治療以預防甲氨蝶呤腎毒性發(fā)生。

4.2.3 絲裂霉素C相關AKI的預防 絲裂霉素C可通過對內(nèi)皮的直接毒性作用誘發(fā)血栓性微血管病(thrombotic microangiopathies，TMA)，其腎毒性呈劑量依賴性。臨床上常將絲裂霉素C的使用療程限制在2～3個月，以避免其累積劑量>40 mg/m2。

4.2.4 其他化療藥物相關AKI的預防 嘧啶類抗腫瘤藥物吉西他濱、烷化劑異環(huán)磷酰胺、葉酸拮抗劑培美曲塞均具有潛在腎毒性，對于使用上述化療藥物的患者除了AKI的常規(guī)預防措施外，目前尚無其他特異性預防措施和策略。

4.2.5 靶向藥物和免疫檢查點抑制劑相關AKI的預防 目前尚無針對靶向藥物和免疫檢查點抑制劑等新型抗腫瘤藥物相關AKI的具體預防措施。常規(guī)預防措施包括優(yōu)化容量狀態(tài)，避免同時使用其他腎毒性藥物。靶向藥物或免疫檢查點抑制劑治療期間出現(xiàn)任何原因不明的腎功能減退，均應評估是否由靶向藥物或免疫檢查點抑制劑所致，并評估能否進行腎穿刺活組織檢查(簡稱活檢)，以盡早明確腎損傷的病因，給予針對性的干預措施。此外，接受免疫檢查點抑制劑治療的患者應盡量避免使用質子泵抑制劑[12]。

4.2.6 雙膦酸鹽相關AKI的預防 雙膦酸鹽的腎毒性機制目前尚不明確。雙膦酸鹽相關AKI的主要預防措施包括根據(jù)基線腎功能情況減少藥物劑量、延長雙膦酸鹽輸注時間等。

4.2.7 HSCT相關AKI的預防 AKI是HSCT后常見并發(fā)癥。HSCT致AKI發(fā)生的原因包括化療藥物直接毒性、放射治療(簡稱放療)或使用其他腎毒性藥物、膿毒癥、移植相關TMA、移植物抗宿主病等[13]。HSCT相關AKI的處理主要是支持治療，對于腎灌注不足者，應立即給予靜脈補液；對于內(nèi)科治療無效者，應適時啟動腎臟替代治療包括連續(xù)性腎臟替代治療。

4.2.8 TMA相關AKI的預防 腫瘤患者的TMA可能與腫瘤本身、抗腫瘤治療藥物使用或HSCT相關，其中抗腫瘤治療藥物所致的TMA可分為Ⅰ型(由化療藥物引起)和Ⅱ型(由抗VEGF藥物引起)[14]。腫瘤患者TMA尚無特異性預防措施，糾正AKI發(fā)生的危險因素、移植前減低強度預處理，早期發(fā)現(xiàn)并有效治療膿毒癥、TLS、肝竇阻塞綜合征，盡量減輕干細胞骨髓輸注的相關毒性等可能有助于減少HSCT患者AKI的發(fā)生。腫瘤患者均可能發(fā)生TMA，應及早行腎穿刺活檢明確診斷并給予針對性治療。VEGF或VEGFR通路抑制劑所致Ⅱ型腫瘤治療藥物相關TMA常表現(xiàn)為高血壓、AKI，有或無蛋白尿、腎臟TMA病理改變，降壓治療并停用抗VEGF或VEGFR藥物有助于保護患者的腎功能[15]。

4.2.9 對比劑腎病的預防 對比劑腎病是靜脈注射碘對比劑的常見并發(fā)癥。若患者造影前估算的腎小球濾過率<30 mL/min，應采用常規(guī)的預防措施[16]，包括適當減少對比劑用量、使用等滲對比劑、造影前后以0.9%氯化鈉溶液進行水化、停用其他腎毒性藥物等。

4.3 腫瘤并發(fā)癥相關AKI的預防

4.3.1 TLS相關AKI的預防 TLS多發(fā)生于腫瘤細胞增殖速度快及治療后腫瘤細胞大量死亡的患者，常見于血液系統(tǒng)腫瘤。TLS發(fā)生的危險因素包括腫瘤和患者兩個方面。除腫瘤本身外，血清乳酸脫氫酶水平增高、外周血白細胞計數(shù)>50 000/mm3、大量肝轉移灶、骨髓受累、腫瘤分期、腫瘤細胞增殖速度、對化療藥物的敏感性等均為TLS發(fā)生的危險因素。與患者相關的危險因素包括年齡、血容量不足、既往CKD史、高尿酸血癥、低鈉血癥等。TLS的預防包括充分水化和藥物治療以降低血尿酸水平，預防腎損傷發(fā)生。對于TLS低危患者，需密切監(jiān)測其腎功能、尿量變化，同時給予水化治療；對于TLS中?；颊撸谙拗菩曰熐?～2 d至化療后7 d靜脈水化和口服別嘌醇治療以降低血尿酸水平；對于TLS高危患者，首選靜脈水化和拉布立酶治療。容量過負荷者可適當給予利尿劑，但不建議常規(guī)使用利尿劑或堿化尿液。

4.3.2 ACS相關AKI的預防 ACS常被定義為腹腔內(nèi)壓力>10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，若腹腔內(nèi)壓力>20 mmHg伴臟器功能不全，腹部減壓后癥狀改善，則ACS診斷更為明確。根據(jù)引起ACS的不同病因，可給予利尿劑、腹腔穿刺引流、結腸減壓加鼻胃管抽吸、開腹減壓等治療。

綜上所述，AKI是腫瘤及其相關治療后的常見且嚴重的并發(fā)癥。對于腫瘤患者，積極防治AKI有助于抗腫瘤治療方案的順利實施，進而提高抗腫瘤治療的療效。建立腫瘤相關AKI臨床防治的多學科協(xié)作機制，及時識別AKI高危患者，及早實施適當?shù)念A防措施和干預治療，對降低腫瘤相關AKI發(fā)病風險和改善患者預后極為重要。