王 鋒 汪年松

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)治療大大提高了惡性腫瘤患者的總體生存率，已經(jīng)成為多種惡性腫瘤的主要治療方法。ICI通過阻斷細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4) 和程序性死亡蛋白-1(PD-1)/程序性死亡蛋白配體-1(PD-L1)等檢查點(diǎn)正向調(diào)控T細(xì)胞免疫應(yīng)答，在發(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤活性的同時，因機(jī)體免疫系統(tǒng)的非特異性激活等原因而導(dǎo)致出現(xiàn)一系列被稱為免疫相關(guān)不良事件(irAE)的自身免疫現(xiàn)象。ICI治療誘導(dǎo)的irAE可累及全身各系統(tǒng)，其中，腎臟irAE整體發(fā)病率較低，但也有嚴(yán)重臨床事件發(fā)生，甚至威脅患者生命，需要引起重視。本文將結(jié)合國內(nèi)外最新研究成果，對ICI相關(guān)的腎損傷進(jìn)行討論，為臨床醫(yī)師提供參考。

1 ICI相關(guān)腎損傷

1.1 急性腎損傷(AKI) AKI是接受ICI治療的腫瘤患者中最常報(bào)道的腎損傷類型[1]。根據(jù)Cortazar等[1]的報(bào)告，ICI相關(guān)AKI的總體發(fā)病率估計(jì)為2.2%；接受伊匹木單抗(ipilimumab)和納武利尤單抗(nivolumab)聯(lián)合治療的患者AKI發(fā)生率(4.9%)高于接受伊匹木單抗(2.0%)、納武利尤單抗 (1.9%)或帕博利珠單抗(pembrolizumab，1.4%)單一治療的患者。AKI的中位發(fā)病時間為ICI開始后14周[四分位數(shù)范圍(IQR)，6～37周]或最后一次ICI給藥后2周(IQR，2～3周)[2]。聯(lián)合應(yīng)用CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制劑、基線腎功能不良或使用質(zhì)子泵抑制劑通常會增加ICI相關(guān)AKI的發(fā)生風(fēng)險[2]。急性間質(zhì)性腎炎(AIN)是ICI誘導(dǎo)的AKI患者中最常見的病理學(xué)類型[1]，炎癥病灶主要由CD3+CD4+T淋巴細(xì)胞組成，伴有不同程度的漿細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤[1]。盡管腎活組織檢查(簡稱活檢)顯示為間質(zhì)性腎炎，但大多數(shù)患者(79%)無嗜酸性粒細(xì)胞增多[2]。近年來，有不少研究[3-4]報(bào)道了納武利尤單抗單一治療或與伊匹木單抗聯(lián)合治療后發(fā)生AKI的病例，經(jīng)腎活檢顯示小葉間動脈肉芽腫性血管炎，伴或不伴AIN，但未觀察到腎小球腎炎相關(guān)病理學(xué)表現(xiàn)。

1.2 腎小球腎炎 出現(xiàn)ICI的腎臟不良反應(yīng)患者的尿液分析很少發(fā)現(xiàn)血尿和蛋白尿，可能與ICI的腎損傷機(jī)制較少涉及腎小球有關(guān)。如果發(fā)現(xiàn)鏡下血尿、蛋白尿或紅細(xì)胞管型，應(yīng)考慮ICI相關(guān)的腎小球腎炎。最近一項(xiàng)對ICI相關(guān)的腎小球疾病的系統(tǒng)綜述顯示，腎小球腎炎最常見的病理學(xué)類型為寡免疫復(fù)合物型腎小球腎炎和(或)血管炎，其次為C3型腎小球腎炎；接近半數(shù)患者同時伴有急性腎小管間質(zhì)性腎炎(ATIN)[5]。12例寡免疫復(fù)合物型腎小球腎炎中，只有2例患者的血清抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)陽性，表明大多數(shù)患者為ANCA陰性血管炎[5]。

1.3 腎病綜合征(NS) 自Kidd等[6]首次在KidneyInt上報(bào)道了使用伊匹木單抗后發(fā)生微小病變型腎病(MCD)的病例以來，每年都有新發(fā)病例的報(bào)道。 ICI治療相關(guān)的NS最常見的病理學(xué)類型是MCD，也可見其他類型，如局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)[7]、膜性腎病[8]。伊匹木單抗相關(guān)的NS發(fā)生后立即停用ICI，給予糖皮質(zhì)激素和適當(dāng)劑量嗎替麥考酚酯治療，能使大部分患者腎功能部分或完全恢復(fù)，NS部分或完全緩解；而上述處理不能使納武利尤單抗引起的MCD患者腎功能和NS獲得改善[9]。目前報(bào)道的病例中，僅1例ICI治療相關(guān)的NS病理學(xué)類型表現(xiàn)為膜性腎病，該患者同時發(fā)生AIN；在停止ICI治療，予糖皮質(zhì)激素治療后腎功能完全恢復(fù)(尿蛋白/肌酐<0.5)，表明膜性腎病與ICI治療有關(guān)，而不是因?yàn)闈撛趷盒阅[瘤的進(jìn)展所致[8]。

2 ICI相關(guān)腎損傷的發(fā)生機(jī)制

正常情況下，PD-1或CTLA-4屬于T細(xì)胞活化的共抑制分子，ICI結(jié)合到靶點(diǎn)后，阻斷了T細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞(APC)和腫瘤細(xì)胞之間的相互作用，使PD-1或CTLA-4不再抑制T細(xì)胞的活化、增殖和分化。然而，在ICI發(fā)揮抗腫瘤活性的同時也引發(fā)了的炎癥反應(yīng)，這將導(dǎo)致irAE。目前對ICI相關(guān)腎損傷的發(fā)生機(jī)制知之甚少，可能的機(jī)制如下。①打破外周免疫耐受或誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體致腎損傷。PD-1及其配體一方面通過促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的發(fā)育并加強(qiáng)其抑制功能，另一方面通過直接抑制逃入外周的潛在致病性自身反應(yīng)性T細(xì)胞來維持外周耐受[10]。PD-1敲除的小鼠自發(fā)發(fā)展為狼瘡樣腎小球腎炎，其特征是出現(xiàn)自身抗體和輕度腎小球腎炎[11]。CTLA-4缺陷的小鼠迅速發(fā)展成淋巴細(xì)胞增生性疾病，伴有多器官淋巴細(xì)胞浸潤和組織破壞[12]?，F(xiàn)已證實(shí)，腎小管表達(dá)PD-L1, 并參與抑制CD4+T淋巴細(xì)胞的活化，腎小管上皮細(xì)胞PD-L1缺乏可通過促進(jìn)Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)而導(dǎo)致腎毒性腎炎[13]。②誘導(dǎo)藥物特異性記憶T細(xì)胞重新激活。ICI治療引起的免疫激活的潛在并發(fā)癥包括過去外源性腎毒性藥物接觸引起的記憶T細(xì)胞重新激活，這會導(dǎo)致炎癥細(xì)胞在腎臟浸潤，并發(fā)展為 ATIN[14]。③促炎性細(xì)胞因子大量釋放。ICI相關(guān)腎損傷炎癥病灶常伴有CD4+T淋巴細(xì)胞大量浸潤，隨之釋放促炎性細(xì)胞因子如IL-1、IL-6和TNF-α，從而產(chǎn)生腎臟炎癥環(huán)境而導(dǎo)致腎損傷[15]。④腎組織與腫瘤組織存在同種抗原。由于ICI誘導(dǎo)的irAE類似于自身免疫性疾病，合理推測某些腫瘤與腎組織間存在同種抗原。正常腎組織和腎細(xì)胞癌之間似乎就存在共享表位并驅(qū)動了強(qiáng)大且持續(xù)的免疫反應(yīng)[16]。

3 ICI相關(guān)腎損傷的管理

良好的管理首先依賴于醫(yī)師對患者病情的充分認(rèn)識，識別危險因素；其次需要密切監(jiān)測，每次給藥前監(jiān)測患者的血清肌酐，直到肌酐恢復(fù)至1級或以下。美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)根據(jù)不良反應(yīng)常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)分級標(biāo)準(zhǔn)建議：①對于發(fā)生1級腎毒性者暫時保留ICI治療，同時密切監(jiān)測其腎功能；②對于出現(xiàn)大多數(shù)2級腎毒性者暫停ICI治療，當(dāng)腎毒性癥狀改善至1級或更低時可予恢復(fù)，必要時應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療；③如出現(xiàn)3級腎毒性，永久終止ICI治療，并予高劑量糖皮質(zhì)激素初始治療[潑尼松1～2 mg/(kg·d)或甲潑尼龍1～2 mg/(kg·d)]；④發(fā)生4級腎毒性反應(yīng)時，除永久終止使用ICI并予高劑量糖皮質(zhì)激素治療外，還建議腎臟科醫(yī)師評估患者整體狀況[17]。ASCO也建議：除非需要排除泌尿系統(tǒng)感染，不需要常規(guī)進(jìn)行尿液分析；如果沒有發(fā)現(xiàn)其他潛在的AKI病因，則應(yīng)放棄活檢，直接進(jìn)行免疫抑制治療[17]。因?yàn)镮CI相關(guān)的腎小球疾病很少發(fā)生，在這份權(quán)威的臨床指南中，并未將血尿和蛋白尿考慮在內(nèi)。然而也有學(xué)者指出24 h尿蛋白定量>3.5 g可作為腎活檢的絕對指征，重復(fù)測量24 h尿蛋白定量均在1.0～3.5 g范圍內(nèi)可作為腎活檢的相對指征[18]。然而，臨床上由于惡性腫瘤本身、感染或使用對比劑等多種因素都可引起AKI，準(zhǔn)確判斷AKI的病因相當(dāng)困難，應(yīng)適當(dāng)放寬腎活檢的指征，以更好地了解腎臟損傷的病理生理學(xué)。盡管停止ICI和予糖皮質(zhì)激素治療可預(yù)防永久性腎功能受損和與之相關(guān)的腎臟替代治療，且為ICI相關(guān)腎損傷的主要治療方法，但因此獲得腎功能完全恢復(fù)的患者不到50%，并且可能復(fù)發(fā)；而且ICI相關(guān)的AKI患者未獲腎功能恢復(fù)與其較高的死亡率獨(dú)立相關(guān)[2]。當(dāng)患者出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素難治型ICI相關(guān)腎損傷或明顯的糖皮質(zhì)激素依賴時，應(yīng)考慮更換激素或與其他免疫抑制藥物聯(lián)合使用。已有研究結(jié)果[19]顯示，生物制劑單獨(dú)或與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用藥可使ICI相關(guān)腎損傷患者獲益。

4 免疫檢查點(diǎn)抑制治療與腎移植后排斥反應(yīng)

實(shí)體器官移植受者因需要長期接受免疫抑制治療和致癌病毒感染，而容易發(fā)生繼發(fā)性腫瘤。一項(xiàng)對69例腎移植術(shù)后發(fā)生惡性腫瘤的患者進(jìn)行的多中心回顧性研究[20]結(jié)果顯示，盡管癌癥預(yù)后有所改善，但與未接受ICI治療的患者相比，接受ICI治療后，腎移植排斥反應(yīng)的發(fā)生率明顯增加。發(fā)生腎移植排斥反應(yīng)通常意味著患者回到終末期腎臟病，需要重啟透析治療，甚至導(dǎo)致死亡[21]。因此，由于腎移植排斥反應(yīng)的風(fēng)險增加，在這類患者中使用ICI之前，醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格權(quán)衡利弊。移植排斥反應(yīng)出現(xiàn)在首次ICI治療后幾天至幾個月不等，目前報(bào)道中，最長4個月后發(fā)生排斥反應(yīng)[22]。實(shí)驗(yàn)室結(jié)果常顯示血清肌酐(sCr)水平明顯升高[21]，表明腎功能迅速惡化。組織學(xué)上，移植腎通常表現(xiàn)為急性細(xì)胞排斥，伴有間質(zhì)浸潤和腎小管炎[23]。目前尚無有效的生物標(biāo)志物預(yù)測腎移植排斥反應(yīng)，其準(zhǔn)確診斷依賴于腎活檢。鑒于ICI誘導(dǎo)的腎移植排斥反應(yīng)后果嚴(yán)重，臨床醫(yī)師正致力于尋找一種敏感的生物標(biāo)志物，可作為患者移植排斥反應(yīng)的有效預(yù)測因子。傳統(tǒng)的生物學(xué)標(biāo)志物檢測方便[21](如sCr)，但預(yù)測同種異體移植排斥反應(yīng)的靈敏度和特異度都較低[24]。Hurkmans等[25]近期發(fā)現(xiàn)，供體來源的細(xì)胞游離DNA (dd-cfDNA)可能是早期預(yù)測ICI誘導(dǎo)的腎移植排斥反應(yīng)的有價值的生物學(xué)標(biāo)志物。該研究報(bào)道，患者在服用納武利尤單抗之前，dd-cfDNA較低(0.9%)；給藥1周后，上升至2.9%；12 d后，即排異反應(yīng)發(fā)生時，上升至最高水平23.1%。因此，對于接受ICI治療的腎移植術(shù)后繼發(fā)惡性腫瘤的患者，當(dāng)dd-cfDNA水平逐漸上升時，應(yīng)提高警惕腎移植排斥反應(yīng)的發(fā)生。

5 總 結(jié)

ICI提高了許多惡性腫瘤患者的總體生存率，但由于免疫系統(tǒng)的過度激活導(dǎo)致了irAE?？偟膩碚f，相比于其他臟器，腎臟很少發(fā)生ICI誘導(dǎo)的損傷。AKI是接受ICI治療患者最常見的腎損傷類型，其組織病理學(xué)特征以ATIN為主；但腎小球或腎血管炎癥引起的AKI也越來越多見，臨床上伴有不同程度的血尿和(或)蛋白尿。部分ICI誘導(dǎo)的腎損傷嚴(yán)重威脅患者生命，如嚴(yán)重的AKI或移植排斥反應(yīng)，但大部分腎損傷是可逆的，因此需要早期識別和專業(yè)管理。ICI的適應(yīng)證正在逐步擴(kuò)展，此外，ICI除了上述的CTLA-4、PD-1、PD-L1抗體外，還有更多的靶點(diǎn)抗體正在研究中，新的免疫療法也可能導(dǎo)致新的腎毒性機(jī)制，給臨床醫(yī)師帶來新的挑戰(zhàn)。如何平衡ICI治療的腎毒性與挽救生命的治療需求對于腫瘤患者的預(yù)后非常重要，這通常需要腎臟科和腫瘤科醫(yī)師共同參與，共同管理。