倪兆慧 楊 帆

惡性腫瘤是一類(lèi)死亡率高且嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的疾病，早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)干預(yù)是其治療的關(guān)鍵。腫瘤標(biāo)志物是由腫瘤細(xì)胞表達(dá)的一類(lèi)蛋白質(zhì)類(lèi)物質(zhì)，健康個(gè)體的腫瘤標(biāo)志物水平較低或?yàn)榱?，腫瘤標(biāo)志物水平增高提示相關(guān)腫瘤的發(fā)生。目前認(rèn)為，理想的腫瘤標(biāo)志物應(yīng)具備靈敏度和特異度高的特點(diǎn)，易檢測(cè)，與腫瘤分期相關(guān)，且具有較高的判斷腫瘤預(yù)后的價(jià)值。

研究[1-2]結(jié)果表明，CKD、行透析治療的患者惡性腫瘤發(fā)生率高于普通人群。用于CKD治療的藥物(如環(huán)磷酰胺等)可增加惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)CKD患者行早期腫瘤篩查尤為重要。小分子腫瘤標(biāo)志物通過(guò)腎臟清除，如腎臟清除能力降低可導(dǎo)致其在體內(nèi)蓄積，高通量血液透析(hemodialysis，HD)能顯著降低其水平；而不直接通過(guò)腎臟清除的腫瘤標(biāo)志物，則可能受體內(nèi)多種代謝異常的影響[3]。

1 CKD與CA125

CA125由多種間皮細(xì)胞分泌，如心包、胸膜、腹膜、子宮內(nèi)膜、宮頸內(nèi)膜等[4]。目前，CA125常用于卵巢癌的篩查，但僅50%左右的早期卵巢癌患者血清CA125水平異常增高[5]；胰腺、肺、乳腺和膀胱腫瘤，以及一些良性疾病患者的血清CA125水平亦可增高[6]。Tzitzikos等[7]對(duì)30例無(wú)腫瘤的行HD治療的CKD患者和30名健康受試者的腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果提示，行HD治療患者的CA125水平較高。腹膜間皮細(xì)胞也可分泌CA125，故CA125水平可反映患者的腹膜功能。當(dāng)發(fā)生腹膜透析相關(guān)性腹膜炎時(shí)，部分患者血清CA125水平明顯增高。近年來(lái)，人附睪蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)與CA125共同用于卵巢癌的篩查，HE4主要表達(dá)于生殖道上皮等處，其過(guò)表達(dá)與女性生殖系統(tǒng)腫瘤、胃腸道腫瘤、呼吸系統(tǒng)腫瘤相關(guān)[8]。多項(xiàng)研究[9-10]結(jié)果表明，HE4與估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)呈負(fù)線(xiàn)性相關(guān)。因此，對(duì)于卵巢癌的篩查，應(yīng)同時(shí)測(cè)定CA125和HE4水平，并結(jié)合其他檢查結(jié)果。

2 CKD與CA19-9

CA19-9是膽胰惡性腫瘤篩查常用的腫瘤標(biāo)志物，胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、卵巢癌和移行細(xì)胞癌等惡性腫瘤和非惡性疾病(如膽道梗阻等)患者的血清CA19-9水平亦增高。惡性腫瘤患者血清CA19-9可>100 000 U/L，且其診斷性能與腫瘤大小密切相關(guān)。研究[11]結(jié)果表明，CKD患者血清CA19-9水平增高將影響腫瘤診斷特異度；而Mikkelsen等[12]的研究結(jié)果表明，血清CA19-9水平與eGFR無(wú)關(guān)。Estakhri等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)腫瘤的HD患者血清CA19-9水平較健康人群顯著增高，表明HD后CA19-9水平的增高并非腫瘤特異性。因此，對(duì)于CKD或行透析治療的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎解釋其血清CA19-9水平增高的原因。

3 CKD與CA15-3

CA15-3是目前臨床廣泛應(yīng)用于乳腺癌篩查的腫瘤標(biāo)志物。卵巢癌、前列腺癌、肺癌，以及肝炎、良性乳腺和卵巢疾病、子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎患者的血清CA15-3水平亦增高[14]。CKD患者血清CA15-3水平與肌酐清除率顯著相關(guān)[3]。Estakhri等[13]探討了100例腎功能受損患者肌酐清除率與血清CA15-3、AFP、CA19-9、CEA水平的關(guān)系，結(jié)果顯示，肌酐清除率與血清AFP和CA15-3水平顯著相關(guān)；另有研究[11]結(jié)果表明，行HD治療患者與未行HD治療患者血清AFP、CA15-3水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，當(dāng)血清CA15-3水平增高時(shí)，需結(jié)合其他指標(biāo)綜合評(píng)估患者罹患腫瘤的可能[15]。

4 CKD與AFP

AFP是肝癌篩查常用的腫瘤標(biāo)志物，約80%的肝癌患者血清AFP水平增高。當(dāng)血清AFP>500 μg/L時(shí)，提示存在惡性腫瘤的可能。AFP檢測(cè)對(duì)多種惡性腫瘤(如胚胎癌、畸胎瘤、絨毛膜癌、卵巢生殖細(xì)胞瘤等)的監(jiān)測(cè)、診斷和預(yù)后判斷均具有臨床價(jià)值[12]。研究[16]結(jié)果表明，血清AFP水平與eGFR無(wú)關(guān)，殘余腎功能相當(dāng)?shù)耐肝雠c非透析治療患者間AFP水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。行HD、腹膜透析、腎移植患者的AFP水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3，7，11-13]。因此，可將AFP作為腫瘤監(jiān)測(cè)的可靠指標(biāo)。

5 CKD與CEA

CEA對(duì)結(jié)直腸癌的診斷具有重要價(jià)值。血清CEA水平持續(xù)上升可能與惡性腫瘤的進(jìn)展和治療反應(yīng)有關(guān)。Rani等[17]的研究結(jié)果顯示，CKD患者血清CEA水平較健康對(duì)照組高1.4倍。研究[18]結(jié)果顯示，不同腎功能狀態(tài)患者血清CEA水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，行高通量HD治療的患者血清CEA水平較健康受試者高2倍左右[12]。部分患者行低通量HD治療后血清CEA水平增高，或許與血液濃縮有關(guān)[3]。因此，血清CEA水平增高用于診斷腫瘤時(shí)需考慮假陽(yáng)性的可能。

6 CKD與前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA)

PSA是一種類(lèi)激肽釋放酶，其相對(duì)分子質(zhì)量為33 000。PSA在血液中主要以游離PSA(fPSA)、結(jié)合PSA(cPSA)兩種形式存在。fPSA與cPSA之和大致相當(dāng)于總PSA(tPSA)。血清tPSA水平增高可考慮前列腺癌或其他良性前列腺疾病，如前列腺增生癥和前列腺炎。當(dāng)tPSA>4 ng/mL時(shí),前列腺惡性腫瘤組的fPSA/tPSA值<前列腺良性疾病組[19]。fPSA相對(duì)分子質(zhì)量低，可通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)清除；cPSA相對(duì)分子質(zhì)量較fPSA大3倍，難以通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)，主要由肝臟代謝[20]。因此，腎臟對(duì)fPSA清除的減少可能會(huì)影響fPSA/tPSA值及其作為前列腺癌診斷工具的準(zhǔn)確性。Bruun等[21]研究結(jié)果顯示，CKD患者的fPSA中位數(shù)和百分位數(shù)顯著增高，且腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)與fPSA水平呈負(fù)相關(guān)。在行HD或腹膜透析治療的男性患者中，fPSA/tPSA值增大[22]。一項(xiàng)對(duì)36例行低通量HD治療的終末期腎病患者的前瞻性研究[23]發(fā)現(xiàn)，透析后cPSA、fPSA水平均顯著增高，fPSA/tPSA值顯著增大，而tPSA水平僅輕度增高。在Mahdavi等[24]的研究中，40例行腹膜透析或HD治療的腎移植患者，在移植后fPSA水平均顯著降低，但tPSA不變。因此，tPSA可用于腎移植術(shù)后前列腺癌的篩查。

7 其 他

7.1 人絨毛膜促性腺激素(HCG) HCG是由滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌的一類(lèi)糖蛋白，對(duì)妊娠和妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病診斷的靈敏度和特異度均很高。HCG水平異常增高時(shí)，應(yīng)考慮生殖細(xì)胞腫瘤或滋養(yǎng)細(xì)胞疾病[17]。Soni等[25]的研究結(jié)果顯示，在CKD患者中，血清HCG>45 U/L的患者所占比例為8.1%(5/62)。然而，CKD引起HCG水平增高的原因目前尚未被闡明。

7.2 嗜鉻粒蛋白A(CgA) CgA由神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的嗜鉻粒合成，健康受試者血液中的CgA<30 μg/L。近年來(lái)，CgA被用于肝細(xì)胞癌的篩查，尤其是在血清AFP水平增高程度不足以診斷時(shí)。Kurnatowska等[26]的研究對(duì)38例行HD治療的患者和10例年齡、性別匹配的健康受試者的CgA進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示，行HD治療患者的CgA水平較對(duì)照組高50倍。因此，聯(lián)合檢測(cè)CgA與AFP可提高CKD患者肝細(xì)胞癌診斷的靈敏度和特異度。

7.3 細(xì)胞角蛋白21-1(Cyfra21-1) Cyfra21-1是Cyfra19的可溶性片段，主要用于肺癌的篩查，亦可用于肺癌與良性肺部疾病的鑒別診斷，其診斷特異度較高。研究[21]結(jié)果表明，CKD患者的Cyfra21-1水平與eGFR呈負(fù)相關(guān)。糖尿病患者的Cyfra21-1水平增高，且與年齡、糖尿病病程和空腹血糖水平呈正相關(guān)。此外，在無(wú)蛋白尿的糖尿病患者中，Cyfra21-1水平亦可增高[27]。

8 腫瘤標(biāo)志物的組合使用

目前尚無(wú)非常理想的腫瘤標(biāo)志物。因此，腫瘤標(biāo)志物的組合使用成為臨床提高惡性腫瘤診斷率的常用方法，如在卵巢癌的篩查中聯(lián)合檢測(cè)血清HE4和CA125水平；對(duì)疑似膽管細(xì)胞癌的篩查中聯(lián)合檢測(cè)血清CA19-9和CEA水平。腫瘤標(biāo)志物的組合使用可在一定程度上提高惡性腫瘤診斷的靈敏度和特異度，但目前這方面的相關(guān)研究尚較少。

9 小 結(jié)

腫瘤標(biāo)志物在惡性腫瘤的監(jiān)測(cè)、篩選、診斷、預(yù)后判斷和評(píng)估治療反應(yīng)方面均具有重要的應(yīng)用價(jià)值。由于CKD的治療藥物均會(huì)在一定程度上影響患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，故對(duì)于CKD患者，需檢測(cè)其腫瘤標(biāo)志物水平，并結(jié)合其他各項(xiàng)指標(biāo)來(lái)診斷惡性腫瘤。目前，不提倡對(duì)所有的CKD患者進(jìn)行惡性腫瘤的常規(guī)篩查，應(yīng)根據(jù)患者的個(gè)體情況進(jìn)行篩查，并結(jié)合其個(gè)人危險(xiǎn)因素(惡性腫瘤家族史、共存疾病等)，聯(lián)合其他診斷方法(如超聲、CT、MRI、活組織檢查等)，以提高診斷的準(zhǔn)確率。