王裴玉 王山梅 李軼 馬冰 張琦 荊楠

腎移植是治療中末期腎病的有效方法，但由于術(shù)后長時(shí)間免疫抑制劑的使用，感染是造成患者死亡最常見的原因之一，而大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌是最主要的病原菌[1]。近幾年隨著抗生素的廣泛使用，致病菌耐藥率的日益增長，特別是碳青酶烯類抗生素耐藥菌株的出現(xiàn)使腎移植的術(shù)后感染成為更加棘手的問題。本研究中我們回顧性分析2019年河南省人民醫(yī)院腎移植患者腸道耐碳青酶烯類腸桿菌(CRE)定植與后期繼發(fā)感染及預(yù)后的關(guān)系，以期為腎移植術(shù)后預(yù)防CRE感染的發(fā)生提供新的視角和策略。

1 資料和方法

1.1 病例資料 收集2019年度河南省人民醫(yī)院進(jìn)行腸道CRE篩查中，腎移植術(shù)后或擬行腎移植手術(shù)患者臨床資料。排除移植物攜帶感染病例，選取的48例腎移植患者均符合腎移植術(shù)相關(guān)操作指征及醫(yī)院感染相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。腸道CRE篩查時(shí)間為腎移植術(shù)前，術(shù)后7 d、14 d，住院期間7 d一次。同一患者多次培養(yǎng)的重復(fù)菌株不計(jì)入調(diào)查數(shù)據(jù)，且多次篩查的患者有1次檢出CRE定植即為陽性。

1.2 細(xì)菌鑒定與藥敏試驗(yàn) 按照《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》第3版要求進(jìn)行標(biāo)本的接種、分純，采用BD PhoenixTM-100進(jìn)行菌株鑒定及配套復(fù)合板進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。質(zhì)控菌株大腸埃希菌(ATCC 25922)和銅綠假單孢菌(ATCC 27853)作為藥敏試驗(yàn)的質(zhì)控菌株?？咕幬锩舾性囼?yàn)嚴(yán)格按照2019年版美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究所(CLSI)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判讀。

2 結(jié)果

2019年度進(jìn)行腸道CRE篩查的腎移植術(shù)后或擬行腎移植手術(shù)患者共48例，檢出CRE定植2例，定植率4.2%(2/48)，且均為耐碳青酶烯類肺炎克雷伯菌(CRKP)定植，2例患者均繼發(fā)了CRKP的血流感染，感染率100%(2/2)且預(yù)后不佳。篩查陰性組46例，腎移植術(shù)發(fā)生感染的有6例，感染率為13.0%(6/46)，其中為CRE感染的有1例，在陰性組中占比2.2%(1/46)，經(jīng)治療皆痊愈。8例腎移植術(shù)后發(fā)生感染患者情況匯總，見表1。

腸道CRE篩查陽性組2例，1號患者糖尿病史13年，飲酒史20年，腎移植術(shù)后手術(shù)切口感染，病原菌為CRKP，僅對替加環(huán)素、氯霉素、多黏菌素敏感，通過清創(chuàng)，運(yùn)用多黏菌素、美羅培南、替加環(huán)素進(jìn)行抗感染治療，得以控制。但患者多次腸道篩查仍為CRKP定植，之后患者發(fā)生了血流CRKP感染，右大腿壞死性筋膜炎以及重癥肺炎，多次送檢病原菌培養(yǎng)，均為CRKP，且藥敏結(jié)果一致。臨床治療多次調(diào)整抗生素，但治療效果不佳，最終患者放棄治療。2號患者，腎移植術(shù)后發(fā)生手術(shù)切口感染，尿路感染，病原菌均為CRKP，藥敏結(jié)果都為僅對氯霉素、替加環(huán)素、多黏菌素敏感，運(yùn)用美羅培南、替加環(huán)素聯(lián)合阿米卡星抗感染治療后，患者感染癥狀得以控制，尿培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰性，但腸道篩查仍為CRKP定植。之后患者反復(fù)發(fā)生血感染，尿路感染，多次送檢病原菌培養(yǎng)均為CRKP，且藥敏結(jié)果一致。最終患者因膿毒血癥，抗感染治療效果不佳，放棄治療。3號患者，腎移植術(shù)后發(fā)生手術(shù)切口感染，切口分泌物培養(yǎng)為CRKP，經(jīng)切口清創(chuàng)引流，運(yùn)用美羅培南、替加環(huán)素聯(lián)合阿米卡星抗感染治療，切口愈合良好，期間多次進(jìn)行腸道CRE篩查，均為陰性，患者后續(xù)未發(fā)生其他部位感染。

表1 8例腎移植術(shù)后發(fā)生感染患者情況匯總

3 討論

腎移植術(shù)后感染是導(dǎo)致患者死亡的最常見原因，特別是CRE的感染，使臨床更是面臨無藥可用的尷尬局面。有文獻(xiàn)顯示既往CRE定植為CRE感染的危險(xiǎn)因素，且感染菌株多來自患者自身胃腸道[2]。2016年美國疾病控制中心(CDC)推薦對CRE進(jìn)行主動監(jiān)測，知曉患者CRE定植情況有助于CRE感染防控及經(jīng)驗(yàn)治療[3]。

本研究中，腎移植術(shù)后腸道有CRE定植的患者，均發(fā)生了不同程度的繼發(fā)感染，并且反復(fù)病原菌培養(yǎng)都為肺炎克雷伯菌，且藥敏結(jié)果與定植菌一致。有研究表明50%的肺炎克雷伯菌感染是由于自身定植菌群引起的[2]。腎移植患者需要進(jìn)行中心靜脈插管、留置導(dǎo)尿、腹腔引流等，增加了細(xì)菌感染或定植的可能[4]。腎移植患者圍術(shù)期或術(shù)后不可避免使用廣譜抗菌藥物，有文獻(xiàn)表明近3個(gè)月內(nèi)存在廣譜抗菌藥物暴露史是唯一與感染CRE相關(guān)的獨(dú)立預(yù)測因子[5]。此外，免疫抑制劑的使用破壞了機(jī)體正常的免疫機(jī)制，使T、B淋巴細(xì)胞的增生和代謝不同環(huán)節(jié)的影響，最終導(dǎo)致機(jī)體對病原菌的清除作用削弱，加劇了感染的風(fēng)險(xiǎn)[6]。本次研究中的兩位患者在腎移植過程中都經(jīng)歷了中心靜脈置管、長時(shí)間留置導(dǎo)尿、腹腔引流等侵入性操作，使用的廣譜抗菌藥物比厄培南、美羅培南、阿米卡星等。且長時(shí)間使用了他克莫司、嗎替麥考酚酯，即復(fù)寧、甲潑尼龍等免疫抑制劑，這都增加了患者感染CRE的可能。

本次研究中有CRE菌株感染3例，其中2例為腸道CRE定植患者，占66.7%(2/3)。3例患者原發(fā)感染灶均為術(shù)后切口引流管周圍軟組織，臨床治療方案類似均為清創(chuàng)，運(yùn)用氯霉素沖洗管道，美羅培南、替加環(huán)素聯(lián)合阿米卡星抗感染治療。局部感染都得到了有效控制，但有腸道CRE定植的2例患者，后繼又出現(xiàn)了反復(fù)血流感染，尿路感染以及壞死性筋膜炎等問題。而無腸道CRE定植患者，手術(shù)切口愈合后，未再發(fā)生其他部位感染。有報(bào)道顯示我國腎移植患者感染病原菌主要為大腸埃希菌，克雷伯菌屬和腸球菌等腸道來源的細(xì)菌[7]。腸道CRE定植患者未通過規(guī)范去定植處理，患者又處于長期使用抗生素且免疫抑制狀態(tài)。腸道大量敏感菌株被殺死，使CRE在腸道中處于絕對優(yōu)勢狀態(tài)。這無疑增加了CRE株感染的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究涉及的兩例CRE定植均為CRKP，這與樣本量少，偶然因素的存在有很大關(guān)系。但這也與肺炎克雷伯菌的生物學(xué)特性密不可分，肺炎克雷伯菌具有高毒力、高傳染性及多重耐藥[7]，其莢膜可以幫助其逃避免疫細(xì)胞的吞噬，1型菌毛幫助其侵入膀胱細(xì)胞，形成生物膜，造成持續(xù)感染狀態(tài)，3型菌毛使其更容易黏附于醫(yī)療器械，造成傳染[8]。并且高毒力肺炎克伯菌的感染存在易播散的特點(diǎn)，這與本次研究中1號患者發(fā)生壞死性筋膜炎、重癥肺炎、血流感染，2號患者反復(fù)發(fā)生尿路感染，血流感染的狀況相吻合。

雖然美國CDC提倡入院患者進(jìn)行腸道CRE篩查，但目前在我國并沒有普遍開展，目前就重癥監(jiān)護(hù)病房和血液病患者腸道CRE篩查研究居多[9-10]，但針對腎移植這類特殊人群，卻鮮有報(bào)道。本研究由于病例收集時(shí)間較短，腎移植手術(shù)的特殊性，病例資料較少，但在一定程度上體現(xiàn)腸道CRE篩查對腎移植術(shù)后的重要性，一旦發(fā)生CRE感染，臨床治療將陷入無藥可用的困境。與其被動治療，不如主動預(yù)防，積極對腎移植患者進(jìn)行腸道CRE篩查，及時(shí)去定植降低自體感染發(fā)生率，從而提高腎移植患者的生存率。