宋珍珍, 陳 黎, 曹小宛, 張國(guó)英

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 產(chǎn)科, 江蘇 南京, 210000)

白細(xì)胞介素-33(IL-33)為白細(xì)胞介素-1(IL-1)家族成員之一，是一種特殊的炎癥因子，發(fā)揮著促炎和抗炎的雙重作用。生理狀態(tài)下IL-33在多種組織中呈組成性表達(dá)，當(dāng)組織或細(xì)胞受到刺激時(shí), IL-33表達(dá)上調(diào)并作為警報(bào)素從核中釋放，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。研究[1-3]發(fā)現(xiàn), IL-33可通過激活肥大細(xì)胞、2型固有淋巴細(xì)胞(ILC2)和輔助性T細(xì)胞2(Th2細(xì)胞)等2型免疫細(xì)胞參與哮喘的發(fā)生發(fā)展過程，并可通過激活巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷(NK)細(xì)胞等1型免疫細(xì)胞參與心血管疾病、炎性腸病、骨骼肌疾病和妊娠相關(guān)疾病的病理生理機(jī)制?，F(xiàn)將IL-33調(diào)節(jié)氣管平滑肌、心肌、小腸平滑肌和骨骼肌中炎癥反應(yīng)的作用機(jī)制以及IL-33在母胎界面參與免疫耐受的相關(guān)機(jī)制綜述如下，旨在為探索分娩時(shí)IL-33在子宮平滑肌炎癥反應(yīng)中的作用提供思路。

1 IL-33相關(guān)生物學(xué)特性

IL-33由N末端核結(jié)構(gòu)域和C末端IL-1樣細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)域組成，主要定位在核中。多種細(xì)胞可表達(dá)IL-33, 包括先天免疫細(xì)胞(巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞)、Th2細(xì)胞、B細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等。IL-33在核內(nèi)參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，在胞外作為細(xì)胞因子發(fā)揮促炎或抑炎作用。雖然IL-33的核內(nèi)具體作用尚不清楚，但其胞外作用已被廣泛研究[4]。當(dāng)細(xì)胞受到損傷時(shí), IL-33從核中釋放到胞外，與IL-1不同的是, IL-33并不通過caspase-1途徑切割釋放，而是以全長(zhǎng)或者裂開的形式釋放，起到警報(bào)素的作用[5]。釋放后的IL-33與靶細(xì)胞上ST2受體(IL-1受體超家族的孤兒受體)結(jié)合。隨后, IL-33/ST2招募髓樣分化因子88(MyD88)與白細(xì)胞介素-1受體(IL-1R)相關(guān)激酶和腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(TRAF6)結(jié)合，進(jìn)一步激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)或激活蛋白-1(AP-1)通路，活化后的NF-κB和AP-1最終促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)[6]。IL-33/ST2軸在心血管、呼吸、消化、泌尿生殖系統(tǒng)中的作用已被廣泛研究，其信號(hào)傳導(dǎo)異常與多種炎性疾病有關(guān)[7-8]。

2 IL-33在部分平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞中的作用

2.1 氣道平滑肌細(xì)胞

IL-33/ST2在氣道平滑肌中促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子釋放，招募免疫細(xì)胞聚集，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，引起氣道高反應(yīng)性和氣道重塑。例如哮喘過程中，氣道平滑肌可以釋放炎性介質(zhì)，招募免疫細(xì)胞，增強(qiáng)氣道平滑肌的收縮反應(yīng)和參與氣道重塑[9-10]。研究[11]發(fā)現(xiàn)，哮喘患者血清IL-33水平較健康人員升高，且氣管上皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞和氣道平滑肌細(xì)胞中IL-33表達(dá)也增加。當(dāng)接觸過敏源和其他外界刺激時(shí), IL-33從內(nèi)皮細(xì)胞和氣道平滑肌細(xì)胞中釋放，直接與氣道平滑肌細(xì)胞上的ST2受體相結(jié)合。一方面，IL-33可能類似于IL-1, 通過激活G蛋白偶聯(lián)受體，增加鈣離子內(nèi)流促進(jìn)平滑肌收縮，引起氣道高反應(yīng)性; 另一方面, IL-33誘導(dǎo)氣道平滑肌中Th2細(xì)胞因子的表達(dá)，如白細(xì)胞介素-4(IL-4)、白細(xì)胞介素-5(IL-5)、白細(xì)胞介素-13(IL-13)等，招募炎性細(xì)胞的聚集，參與氣道重塑[12-13]。此外, IL-33與遷移至氣道平滑肌束中的肥大細(xì)胞膜上的ST2受體結(jié)合，激活肥大細(xì)胞，促進(jìn)肥大細(xì)胞釋放IL-13和組胺，引起氣道高反應(yīng)性[14-15]。相關(guān)研究[16]發(fā)現(xiàn)，在IL-33鼻飼小鼠模型中，小鼠氣管及肺內(nèi)存在大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，主要為嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，同時(shí)產(chǎn)生與哮喘相關(guān)的細(xì)胞因子和趨化因子CCL2等。當(dāng)阻斷小鼠模型體內(nèi)IL-33后, Th2型炎癥反應(yīng)減輕，同時(shí)顯著抑制氣道重塑[17-18], 尤其在哮喘急性期更為顯著[19]。總之, IL-33在氣管平滑肌中促進(jìn)炎癥反應(yīng)，引起平滑肌收縮、肥大和遷移，而抗IL-33治療可以有效緩解哮喘癥狀。

2.2 小腸平滑肌細(xì)胞

IL-33/ST2通過激活MyD88經(jīng)典途徑，誘導(dǎo)小腸平滑肌分泌2型炎癥因子，促進(jìn)炎癥性腸病中潰瘍傷口修復(fù)和腸蠕動(dòng)。IL-33在整個(gè)胃腸道中表達(dá)，腸上皮細(xì)胞來源的IL-33是啟動(dòng)胃腸道Th2型免疫反應(yīng)的重要部分[20], 該免疫反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致腸道平滑肌收縮，調(diào)節(jié)腸道的功能。YANG Z等[21]分別向野生型(WT)小鼠和MyD88-/-小鼠腹腔注射重組IL-33, 發(fā)現(xiàn)WT小鼠腸道內(nèi)Th2型炎癥因子明顯增加且腸道平滑肌收縮更加明顯，認(rèn)為外源性IL-33與腸道平滑肌表面的ST2相結(jié)合，通過激活MyD88介導(dǎo)Th2型相關(guān)細(xì)胞因子(IL-13、IL-4等)和趨化因子增加，促進(jìn)腸道平滑肌收縮，此外IL-13、IL-4進(jìn)一步激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄活化因子6(STAT6)信號(hào)，共同促進(jìn)腸道平滑肌增生和收縮，尤其是乙酰膽堿引起的收縮幾乎全部依賴于STAT6信號(hào)。同時(shí), IL-33還促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1型向M2型轉(zhuǎn)變，維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)[22-23]。雖然該實(shí)驗(yàn)證實(shí)了IL-33/ST2信號(hào)對(duì)于腸道功能調(diào)控的重要性，但是未研究組成性表達(dá)的IL-33在腸道中的調(diào)控作用，故關(guān)于IL-33在腸道表達(dá)的缺失或減少對(duì)腸道功能的影響仍需要繼續(xù)探索。

2.3 心肌細(xì)胞

IL-33/ST2在受損的心肌細(xì)胞中抑制凋亡信號(hào)，調(diào)節(jié)激酶1/C-Jun氨基酸末端激酶(ASK-1/JNK)信號(hào)，減少凋亡信號(hào)的表達(dá)和減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時(shí)促使M2型巨噬細(xì)胞增多，減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)心肌修復(fù)。IL-33和ST2在心肌細(xì)胞中廣泛表達(dá)。心肌梗死患者血清中IL-33水平明顯升高[24-25], 且IL-33-/-鼠的心臟受到機(jī)械壓力后，炎癥細(xì)胞和炎性因子浸潤(rùn)更加明顯[26]，說明IL-33在保護(hù)心肌免受炎癥反應(yīng)方面起到重要作用。心肌梗死相關(guān)研究[27-28]發(fā)現(xiàn), IL-33可以與巨噬細(xì)胞上的ST2結(jié)合，激活Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子(JAK/STAT)信號(hào)通路，使得巨噬細(xì)胞向M2型極化，分泌更多的Th2型細(xì)胞因子，減輕炎癥反應(yīng)，同時(shí)增加梗死區(qū)M2型巨噬細(xì)胞數(shù)量，顯著減小梗死面積，促進(jìn)心肌組織修復(fù)。同時(shí), IL-33與心肌上的ST2結(jié)合，促進(jìn)心肌細(xì)胞中Bcl-2表達(dá)，降低Bax和caspase-3表達(dá)，減少心肌細(xì)胞凋亡。此外, IL-33/ST2激活心肌中的2型固有淋巴細(xì)胞(ILC2), 釋放IL-13等Th2型細(xì)胞因子，促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞激活進(jìn)而保護(hù)心肌[29]。心肌梗死患者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)在心肌中高表達(dá)，且Treg細(xì)胞上的ST2受體表達(dá)上調(diào)。IL-33/ST2促進(jìn)Treg細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞分化，減輕局部炎癥反應(yīng)[30]。因此, IL-33在心肌損傷中發(fā)揮著重要的保護(hù)作用。

2.4 骨骼肌細(xì)胞

在骨骼肌損傷中, IL-33/ST2主要通過招募和激活Treg細(xì)胞的聚集，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的M2型轉(zhuǎn)變，改變受損部位的炎癥環(huán)境，達(dá)到修復(fù)損傷的作用。研究[31-32]發(fā)現(xiàn)，骨骼肌細(xì)胞損傷時(shí)會(huì)釋放出IL-33，同時(shí)損傷部位Treg細(xì)胞表面ST2受體表達(dá)也會(huì)反應(yīng)性增高，釋放出來的IL-33與Treg細(xì)胞表面ST2受體相結(jié)合，影響Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)錄，使得叉頭翼狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子(Foxp3)、GATA結(jié)合蛋白(GATA3)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子5(STAT5)升高，促進(jìn)Treg細(xì)胞在受損的肌肉中聚集，最終導(dǎo)致巨噬細(xì)胞向M2型改變，以達(dá)到修復(fù)損傷的作用。此外，在博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠模型中，小鼠外周血中IL-33水平升高，IL-33到達(dá)骨骼肌后激活蛋白激酶(AMPK), 調(diào)節(jié)骨骼肌能量代謝，最終導(dǎo)致肌肉萎縮[33]。無論是促進(jìn)骨骼肌損傷修復(fù)還是導(dǎo)致骨骼肌蛋白降解，IL-33的促炎作用是一致的，選擇性阻斷或者增加IL-33能否緩解相關(guān)骨骼肌疾病還需進(jìn)一步研究。

3 IL-33在妊娠相關(guān)疾病中的作用

IL-33/ST2通過影響蛻膜NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性、巨噬細(xì)胞表型、B細(xì)胞功能和胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲性維持妊娠。研究[34]發(fā)現(xiàn), IL-33/ST2在妊娠早期維持母胎免疫耐受，蛻膜基質(zhì)細(xì)胞是內(nèi)源性IL-33的主要來源，可以通過分泌IL-33下調(diào)顆粒酶和穿孔素的表達(dá)，進(jìn)而減輕蛻膜NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞溶解。其次，分泌的IL-33可顯著抑制蛻膜NK細(xì)胞的主要激活受體NK細(xì)胞蛋白30(NKp30)和自然殺傷細(xì)胞受體家族2(NKG2)的表達(dá)，同時(shí)上調(diào)抑制性受體NK細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(KIR)2DL1水平。因此，蛻膜基質(zhì)細(xì)胞分泌的IL-33可以降低蛻膜NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性水平[35]。此外, IL-33以自分泌方式通過激活NF-κB和ERK1/2信號(hào)通路誘導(dǎo)CCL2/CCR2表達(dá)，增強(qiáng)蛻膜基質(zhì)細(xì)胞的增殖和侵襲，有助于成功妊娠[36-37]。研究[38]發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者血清和胎盤中IL-33水平較正常妊娠孕婦降低，減少胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞中IL-33表達(dá)，降低了滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力，影響胎盤的正常功能[39-40]。HUANG B等[41]發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)患者蛻膜B細(xì)胞功能發(fā)生明顯改變，且缺乏蛻膜B細(xì)胞的小鼠更易早產(chǎn)，其用Th2型細(xì)胞因子刺激蛻膜B細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，僅當(dāng)予以IL-33刺激后，蛻膜B細(xì)胞發(fā)生活化并分泌孕激素誘導(dǎo)阻斷因子1(1PIBF1), 表明IL-33在減少早產(chǎn)發(fā)生方面有至關(guān)重要的作用。

4 總結(jié)和展望

綜上所述，無論是在平滑肌、心肌還是骨骼肌中, IL-33主要通過以下4種途徑在肌細(xì)胞中發(fā)揮促炎和抑炎作用: ① IL-33/ST2激活肥大細(xì)胞和ILC2釋放IL-13，促進(jìn)炎癥細(xì)胞聚集和平滑肌收縮; ② IL-33/ST2激活MyD88促進(jìn)平滑肌釋放IL-13、IL-4等Th2性細(xì)胞因子和招募炎癥細(xì)胞聚集平滑肌中; ③ IL-33/ST2激活JAK/STAT信號(hào)通路，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型轉(zhuǎn)變，減輕平滑肌中炎癥狀態(tài); ④ IL-33/ST2促進(jìn)Treg細(xì)胞增殖，參與平滑肌損傷修復(fù)。目前, IL-33在妊娠相關(guān)疾病中的作用主要表現(xiàn)為IL-33/ST2通過影響母胎界面的免疫細(xì)胞，促進(jìn)蛻膜細(xì)胞和滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖來維持妊娠。IL-33在子宮平滑肌中的作用目前尚未明確，本綜述對(duì)IL-33在各種肌細(xì)胞炎癥疾病中的作用機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，以期未來進(jìn)一步探討IL-33是否在分娩過程中發(fā)揮作用。