楊 梓, 卜麗佳 , 宮 靜, 江潔美

(1. 安徽省滁州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 藥劑科, 安徽 滁州, 239000;2. 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科, 安徽 合肥, 230022;3. 安徽省肥東縣人民醫(yī)院 藥劑科, 安徽 合肥, 230022;4. 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 藥劑科, 安徽 合肥, 230022)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，中國的乳腺癌患者中處于生育年齡者相對占比較高，在全部女性乳腺癌發(fā)病者中占22.35%[1]。年輕的早期乳腺癌患者可通過手術(shù)聯(lián)合化療增加生存獲益，但化療同時(shí)可能會(huì)對患者的卵巢功能產(chǎn)生不可逆損傷，引起閉經(jīng)和不育。目前，臨床上預(yù)防化療所致卵巢功能受損相關(guān)保護(hù)藥物的應(yīng)用并不十分廣泛。本研究分析促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物戈舍瑞林對1例乳腺癌新輔助化療患者卵巢功能的保護(hù)作用，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例資料

患者性別女, 33歲，漢族，以“發(fā)現(xiàn)右乳腫塊1年余”于2020年7月18日入院?；颊?年前覺右乳有腫塊，后包塊漸增大, B超示右乳低回聲包塊(BI-RADS 4c), 右側(cè)腋窩淋巴結(jié)增大伴結(jié)構(gòu)異常。2020年7月1日右乳腫塊穿刺病理診斷: 右乳腫塊穿刺組織浸潤性癌。右側(cè)腋窩穿刺活檢鏡見為纖維結(jié)締組織，查見浸潤性癌。免疫組化: ER(-), PR(-), Her-2(-), Ki-67(30%+)。

2020年7月1日乳腺磁共振成像(MRI): 右側(cè)乳腺外上象限異常信號，考慮乳腺癌; 右側(cè)腋窩多處腫大淋巴結(jié)。2020年7月6日行EC方案(多柔比星脂質(zhì)體55.0 mg, 第1天加環(huán)磷酰胺0.8 g)新輔助化療1個(gè)療程，為求進(jìn)一步治療而入院?；颊邿o其他疾病史，入院查體: 右側(cè)乳房10點(diǎn)方向距乳頭約3 cm處可觸及大小約4 cm×3 cm的不規(guī)則腫塊，表面欠光滑，質(zhì)硬，界限欠清，活動(dòng)度一般，乳頭未見凹陷，未見橘皮樣改變，壓痛(-)，捏擠右側(cè)乳頭無溢液，右腋下可捫及散在腫大淋巴結(jié)，左側(cè)腋下未及異常。入院診斷: 右乳浸潤性導(dǎo)管癌伴右側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移cT2N2M0 ⅢA期三陰性，東方腫瘤協(xié)作組織(ECOG) 評分 1分。

患者2020年7月18日入院，7月19日主訴有生育需求。醫(yī)生詳細(xì)詢問患者月經(jīng)史，患者訴月經(jīng)周期規(guī)則，每次持續(xù)時(shí)間為7 d, 月經(jīng)量中等，顏色正常，無血塊、無痛經(jīng)，末次月經(jīng)為2020年6月20日，未孕育子女。考慮患者年齡較輕，醫(yī)生與臨床藥師溝通，予戈舍瑞林緩釋植入劑3.6 mg立即皮下注射，以保護(hù)卵巢功能。7月20日血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)、大便常規(guī)及胸部CT未見明顯異常。予鹽酸表柔比星157.0 mg聯(lián)合環(huán)磷酰胺940.0 mg方案化療，同時(shí)予多拉司瓊、氯硝西泮及地塞米松預(yù)防化療所致惡心嘔吐?；颊呋熯^程及化療結(jié)束均未見明顯不良反應(yīng), 7月20日觀察無明顯異常反應(yīng)予以出院。

2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

藥師對該患者進(jìn)行了長期的觀察隨訪，該患者2020年7月6日開始使用EC方案新輔助化療4次，然后更換為紫杉醇聯(lián)合順鉑每周方案化療12次，最后一次化療時(shí)間為2020年12月7日?；熎陂g患者未出現(xiàn)特殊不良反應(yīng)。2021年1月5日患者進(jìn)行了手術(shù)，整個(gè)化療期間患者每4周注射戈舍瑞林，直到最后1次化療結(jié)束?；颊呋熎陂g月經(jīng)一直不規(guī)律，偶爾有少量月經(jīng)且斷斷續(xù)續(xù)，術(shù)后約半個(gè)月月經(jīng)基本恢復(fù)正常，持續(xù)時(shí)間5 d。

3 討 論

化療藥物會(huì)破壞卵巢功能，使原始卵泡過度招募，卵母細(xì)胞、顆粒細(xì)胞凋亡，同時(shí)損害卵巢基質(zhì)細(xì)胞，誘導(dǎo)卵巢損傷[2], 引起不孕、流產(chǎn)和胚胎異常[3]。針對乳腺癌的化療藥物包括蒽環(huán)類藥物、紫杉類藥物、環(huán)磷酰胺等，不同化療藥物誘導(dǎo)的卵巢毒性機(jī)制尚不相同且較復(fù)雜。環(huán)磷酰胺會(huì)導(dǎo)致生殖細(xì)胞失去活性，從而使其與間質(zhì)支持細(xì)胞(卵泡膜細(xì)胞、顆粒細(xì)胞)間失去聯(lián)系，進(jìn)而使未增殖的體細(xì)胞發(fā)生退化[4]。多柔比星會(huì)穿透血-卵泡屏障，聚集在卵母細(xì)胞和顆粒細(xì)胞中，對卵母細(xì)胞產(chǎn)生毒性，引起凋亡[5]。乳腺癌患者常采用聯(lián)合化療，進(jìn)而會(huì)加重卵巢毒性損傷。

目前，臨床上保留生育功能的措施主要包括胚胎冷凍保存、卵母細(xì)胞冷凍保存、卵巢組織冷凍保存和移植、卵巢移位、卵巢抑制[6]等，其中卵巢抑制主要指化療同時(shí)使用GnRH類似物保障卵巢不受侵害。ELGINDY E等[7]薈萃分析了GnRH類似物聯(lián)合化療與單純化療對卵巢功能恢復(fù)的影響，結(jié)果顯示聯(lián)合組卵巢功能恢復(fù)率為68.4%, 單純化療組為59.9%(RR=1.12, 95%CI為0.99～1.27,P=0.07), 提示GnRH類似物聯(lián)合化療對卵巢功能恢復(fù)率影響不顯著。一項(xiàng)隨機(jī)對照Ⅲ期試驗(yàn)[8]對絕經(jīng)前女性乳腺癌進(jìn)行評估，曲普瑞林聯(lián)合化療組(n=148)患者的5年月經(jīng)恢復(fù)累積發(fā)生率為72.6%, 單純化療組(n=133)患者為64.0%(HR=1.28, 95%CI為0.98～1.68,P=0.07); 曲普瑞林聯(lián)合化療組5年累積妊娠發(fā)生率為2.1%, 單純化療組為1.6%(HR=2.56, 95%CI為0.68～9.6,P=0.14)。2組5年月經(jīng)恢復(fù)累積發(fā)生率及妊娠率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。該研究還發(fā)現(xiàn)，曲普瑞林聯(lián)合化療組和化療組的5年無病生存期(DFS)分別為80.5%和83.7%, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.52)。

一項(xiàng)前瞻性研究[9]將患有Ⅰ期～ⅢB期的202例乳腺癌患者隨機(jī)分為戈舍瑞林組和對照組，在化療前和化療期間戈舍瑞林組給予戈舍瑞林，結(jié)果顯示，戈舍瑞林組化療期間閉經(jīng)發(fā)生率顯著高于對照組(P<0.000 1)。戈舍瑞林組卵巢早衰率為18.5%, 顯著低于對照組的34.8%(P=0.048)。在≤40歲的女性中，戈舍瑞林對單獨(dú)閉經(jīng)和閉經(jīng)增加卵泡刺激的發(fā)生率均有顯著降低作用(P<0.038)。該研究表示在化療前和化療期間給予戈舍瑞林可降低患者發(fā)生卵巢早衰的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是≤40歲的女性患者。另一項(xiàng)國際性Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)[10]用含環(huán)磷酰胺輔助或新輔助化療方案治療218例乳腺癌患者，結(jié)果顯示戈舍瑞林聯(lián)合化療組2年內(nèi)卵巢衰竭發(fā)生率顯著降低(單側(cè)P=0.02, 雙側(cè)P=0.04), 妊娠率顯著增高(P=0.03), 且并未顯著增加毒性作用(P=0.89)。此外，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組4年無病生存率(HR=0.49; 95%CI為0.24～0.97,P=0.04)和總生存率顯著增加(HR=0.43; 95%CI為0.18～1.00,P=0.05)。

關(guān)于GnRH類似物在化療過程中對卵巢功能影響的研究結(jié)果具有差異。本例患者未曾生育，當(dāng)前積極尋求新輔助化療手術(shù)根治，考慮到卵巢組織冷凍保存和移植、卵巢移位等技術(shù)尚不成熟，患者亦不愿意接受促排卵等措施; 臨床使用GnRH類似物保護(hù)卵巢的相關(guān)研究結(jié)果提示安全、方便，未發(fā)現(xiàn)影響化療療效，與患者溝通后自愿嘗試使用戈舍瑞林，以保護(hù)卵巢，進(jìn)而保留生育能力。

早期年輕乳腺癌患者如果有強(qiáng)烈的生育需求且經(jīng)濟(jì)狀況允許，但無法接受促排卵、體外受精等操作時(shí)，化療同時(shí)使用戈舍瑞林等GnRH類似物保護(hù)卵巢可能成為1種嘗試方法。使用該治療方法時(shí)，醫(yī)生需緊密關(guān)注是否會(huì)影響患者化療效果，藥師需長期監(jiān)護(hù)患者用藥的有效性和安全性。