聶永娥

（太原市婦幼保健院，山西 太原 030012）

0 引言

腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）是重要的人體循環(huán)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，在循環(huán)系統(tǒng)中廣泛存在，在穩(wěn)定動脈壓及保持電解質(zhì)平衡方面有著很大的作用。在典型的腎素血管緊張素系統(tǒng)中，腎素剪切血管緊張素原生成血管緊張素Ⅰ（angiotensinⅡ，AngⅡ），血管緊張素Ⅰ進一步被血管緊張素轉(zhuǎn)化酶作用而生成血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ），AngII可促進血管收縮，交感神經(jīng)激活、重吸收鈉離子、氯離子及水的，促進氧化應激，其與多種心血管疾病的發(fā)生有關(guān)。隨著現(xiàn)代生物學技術(shù)的發(fā)展，對RAS系統(tǒng)有了進一步的了解，發(fā)現(xiàn)了RAS系統(tǒng)新成員：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）和Ang-（1-7），并確定Mas為Ang（1-7）受體。Ang-（1-7）可拮抗AngII的不良影響，從而可以具有保護血管內(nèi)皮細胞，防止內(nèi)皮細胞功能受損，恢復內(nèi)皮細胞依賴性的舒張功能，改善血管重構(gòu)?，F(xiàn)就Ang-（1-7）生物學作用做一綜述。

1 Ang-（1-7）的作用機制

Ang-（1-7）是內(nèi)源性七肽并具有生物活性，Tallant等證實Ang-（1-7）可以高親和性結(jié)合一種受體，同時該結(jié)合能被Ang-（1-7）的拮抗劑D-Ala7-Ang-（1-7）阻斷。最近，Santos等[1]研究結(jié)果提示，G蛋白受體Mas是Ang-（1-7）的內(nèi)源性特異性受體。Ang-（1-7）通過與其結(jié)合后進行負向調(diào)節(jié)RAS。Mas受體激活與G-蛋白耦聯(lián)，刺激內(nèi)皮細胞釋放NO從而引起血管舒張、心室結(jié)構(gòu)的重鑄，恢復血管內(nèi)皮功能。另外Ang-（1-7）還可以通過抑制胞外信號調(diào)節(jié)酶進而調(diào)節(jié)細胞內(nèi)調(diào)節(jié)通路，激活MAS來拮抗AngII發(fā)揮作用。

2 擴張血管

從上世紀90年代始，Ang1-7舒張血管功能已廣泛受到關(guān)注。研究認為，Ang-（1-7）的舒張血管功能主要通過作用于內(nèi)皮細胞刺激其產(chǎn)生一氧化氮、前列腺素G或內(nèi)皮源性超極化因子。有研究證明當去除血管內(nèi)皮后，Ang-（1-7）的擴血管效應完全或部分消失[2]，提示Ang-（1-7）的舒張血管功能血管依賴血管內(nèi)皮。此外，Ang1-7擴血管作用與前列腺素、內(nèi)皮源性超極化等血管活性物質(zhì)也有關(guān)。Ang-（1-7）誘導血管內(nèi)皮細胞釋放一氧化氮的具體機制研究已經(jīng)證實。Sampaio WO等[3]研究提示Ang-（1-7）可以通過PI3K-AKT信號通路，使Ser1777發(fā)生磷酸化，抑制位點Thr495發(fā)生脫磷酸化，從而激活eNOS。然而Ang-（1-7）血管內(nèi)皮細胞釋放前列腺素G和EDRF的具體作用機制有待進一步研究。有研究還發(fā)現(xiàn)Ang-（1-7）通過生成內(nèi)源性的緩激肽（BK），再通過內(nèi)皮細胞受體的刺激NO的釋放擴張血管。BK可顯著增加Ang-（1-7）擴血管效應，兩者具有協(xié)同作用[4]。

3 抗動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化（AS）是心血管系統(tǒng)常見的疾病基礎(chǔ)，心腦血管疾病的病理生理過程為動脈粥樣斑塊形成。內(nèi)皮功能損傷導致其功能及形態(tài)學發(fā)生改變，刺激各種生長因子釋放，從而引起使平滑肌細胞遷移及增生，形成了典型的動脈粥樣硬化斑塊。Ang-（1-7）可擴張血管，抑制細胞生長，保護內(nèi)皮細胞活性從而抑制動脈粥樣硬化的病理生理進展。

4 血管內(nèi)皮細胞功能保護

一項在腹主動脈縮窄高血壓大鼠模型持續(xù)使用Ang-（1-7）4周的研究結(jié)果表明：Ang-（1-7）不僅能改善血管內(nèi)皮功能，同時還能減少血管內(nèi)皮的破壞。AngⅡ具有致血管內(nèi)皮功能障礙的作用，Sampaio WO等[5]對人血管內(nèi)皮細胞中了研究發(fā)現(xiàn)Ang-（1-7）可以負性調(diào)節(jié)AngⅡ介導的血管平滑肌內(nèi)鈣超載而舒張血管；另一項研究提示這些結(jié)果提示Ang-（1-7）具有血管舒張作用，而這種作用的發(fā)生是具有內(nèi)皮細胞功能依賴性的，綜上說明Ang-（1-7）對人血管內(nèi)皮細胞的保護作用的。

5 抑制血管平滑肌細胞增殖及遷移

抑制細胞增殖是Ang-（1-7）又一重要作用，可直接抑制增殖，還可以逆轉(zhuǎn)Ang-II引起的各種增殖。前列腺素可抑制平滑肌細胞的增殖，Tallant EA等[6]研究證實Ang-（1-7）通過刺激血管平滑肌細胞釋放前列環(huán)素活發(fā)揮其抗血管生成作用。

Browatzki M 等[7]研究發(fā)現(xiàn)Ang-（1-7）通過抑制細胞外信號調(diào)節(jié)酶和P38等返向調(diào)節(jié)AngⅡ誘導的血管平滑肌細胞的增殖和遷移。有研究表示而長期應用ACEI類藥物發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用是通過降低血漿中AngⅡ的含量來提高Ang-（1-7）的濃度，從而阻止平滑肌細胞的增殖和遷移。

6 抗血栓形成

緩激肽（BK）是促進內(nèi)皮細胞進行血栓形成的重要調(diào)節(jié)劑，而Ang-（1-7）可強化BK的生理功能。故Ang-（1-7）在調(diào)節(jié)體內(nèi)纖溶系統(tǒng)平衡和防止血栓形成方面起著基礎(chǔ)調(diào)節(jié)作用。Kucharewicz I等[8]給血栓形成的高血壓大鼠靜脈注射Ang-（1-7）后，靜脈血栓重量下降50%-70%，而這一作用可被A-799呈劑量依賴性的消除，表明Ang-（1-7）具有抗血栓形成的功能，并且這種功能是通過特異受體介導的一氧化氮和前列環(huán)素的產(chǎn)生而進行的。有研究證實ACEI（卡托普利）和ARB（氯沙坦）的抗血栓作用可以被A-779呈劑量依賴性的方式所阻斷，提示兩者的抗血栓作用是通過均Ang-（1-7）實現(xiàn)的。

7 展望

綜上所述，Ang-（1-7）是RAS系統(tǒng)中重要的終末活性產(chǎn)物，是其重要組成成分，具有廣泛的生物學活性，其通過拮抗AngII誘導的血管收縮、細胞增殖等效應從而在對心血管疾病進行保護。隨著對Ang-（1-7）的生物學作用及其機制的深入的研究，將為疾病的發(fā)病和臨床治療提供新途徑和治療靶點。Ang-（1-7）來源于體內(nèi)，擁有其他藥物所無法取代的優(yōu)點[9-10]。但其作用的具體傳導通路尚無定論，更好地研究Ang-（1-7）有助于全面系統(tǒng)的了解RAS的作用機制。