尹燦，涂兵

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院肝膽外科/重慶市微創(chuàng)外科中心，重慶 400016）

0 引言

肝細(xì)胞癌是目前世界范圍內(nèi)最常見的癌癥之一，在全球構(gòu)成了嚴(yán)重的健康問題[1]。其發(fā)病原因尚不明確，約90%的肝細(xì)胞癌完全發(fā)生于慢性炎癥環(huán)境中，乙型或丙型肝炎病毒慢性感染是其形成的主要原因，酒精、藥物、自身免疫性肝炎和非酒精性脂肪性肝病等也為高危因素。肝細(xì)胞癌具有特殊的腫瘤微環(huán)境，可將肝臟的慢性炎癥看作癌前環(huán)境，其通過驅(qū)動(dòng)浸潤的免疫細(xì)胞和肝固有細(xì)胞（如枯否細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、肝竇細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞等）參與肝細(xì)胞癌的發(fā)生及發(fā)展[2]。PD-1/PD-L1 抑制劑是一類靶向PD-1/PD-L1 的單克隆抗體，其通過阻斷PD-1/PD-L1 信號(hào)通路，恢復(fù)T 細(xì)胞的免疫應(yīng)答功能，提高機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。PD-1/PD-L1 抑制劑的出現(xiàn)極大的豐富了肝細(xì)胞癌的治療手段，目前已開展許多相關(guān)臨床研究，試圖評價(jià)PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合其他傳統(tǒng)肝細(xì)胞癌治療方案的療效及安全性。有研究表明經(jīng)肝動(dòng)脈介入手術(shù)對肝細(xì)胞癌患者存在系統(tǒng)和腫瘤局部微環(huán)境的免疫激活，故而經(jīng)肝動(dòng)脈介入手術(shù)與PD-1/PD-L1 抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用有望進(jìn)一步提高肝細(xì)胞癌的臨床療效?；诖朔e極的研究基礎(chǔ)，臨床目前已開展多項(xiàng)研究，現(xiàn)就PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈介入手術(shù)治療肝細(xì)胞癌的研究進(jìn)展予以綜述。

1 肝細(xì)胞癌的腫瘤微環(huán)境特征及PD-1/PD-L1抑制劑的應(yīng)用現(xiàn)狀

1.1 肝細(xì)胞癌的腫瘤微環(huán)境特征

肝臟是一個(gè)免疫器官，肝細(xì)胞接受來自肝動(dòng)脈和門靜脈的血液，并能夠檢測血液中細(xì)菌、病毒、寄生蟲、腫瘤等抗原，啟動(dòng)免疫炎癥反應(yīng)[3]。然而，這種炎癥反應(yīng)將損傷肝細(xì)胞DNA，因此肝臟調(diào)動(dòng)其一系列的非實(shí)質(zhì)細(xì)胞（如枯否細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、肝樹突狀細(xì)胞等），直接阻礙炎癥反應(yīng)中T 細(xì)胞的免疫活化或間接分泌免疫抑制因子（如IL-10、TGF-β 和PGE2 等）增加調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞以誘導(dǎo)耐受[4]。除了調(diào)動(dòng)這些非實(shí)質(zhì)細(xì)胞，肝細(xì)胞還可直接向初始T 細(xì)胞呈遞抗原并誘導(dǎo)T 細(xì)胞產(chǎn)生免疫耐受[5]。肝臟這種獨(dú)特的免疫抑制環(huán)境可能阻礙機(jī)體自身的抗腫瘤免疫效果。

這種免疫抑制環(huán)境還可介導(dǎo)肝細(xì)胞癌逃避宿主的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。肝癌細(xì)胞可表達(dá)PD-L1 等免疫檢查點(diǎn)分子，與接受抗原刺激后活化的T 細(xì)胞表達(dá)的PD-1 受體相結(jié)合，產(chǎn)生各種免疫抑制因子（如IL-10、TGF-β、吲哚胺 2,3-雙加氧酶、精氨酸酶和腺苷等），在免疫應(yīng)答中傳遞免疫抑制性信號(hào)，從而發(fā)揮負(fù)向調(diào)控作用，誘導(dǎo)抗原特異性淋巴細(xì)胞的凋亡，削弱其對腫瘤細(xì)胞的攻擊[6,7]。肝癌細(xì)胞還可直接沉默其抗原或抗原呈遞分子的表達(dá)，使得細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞無法識(shí)別腫瘤細(xì)胞[8,9]，或通過骨髓源性抑制細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞等免疫抑制基質(zhì)細(xì)胞抑制T 細(xì)胞活化，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞擴(kuò)增，阻礙其對肝細(xì)胞癌的免疫監(jiān)視功能[10,11]。

因此，肝細(xì)胞癌的發(fā)生及發(fā)展可能伴隨著局部微環(huán)境中多種復(fù)雜的免疫功能障礙機(jī)制。肝細(xì)胞癌早期階段可進(jìn)行根治性外科手術(shù)治療，但早期肝細(xì)胞癌常無明顯臨床表現(xiàn)，70%-80%的肝細(xì)胞癌患者確診時(shí)已處于疾病晚期。在腫瘤免疫治療應(yīng)用于臨床之前，無法接受根治性外科手術(shù)或術(shù)后肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)的患者可進(jìn)一步選擇經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞、射頻消融、超聲消融、放射治療等局部治療，或者接受酪氨酸激酶抑制劑、血管內(nèi)皮生長因子受體抗體等全身治療[12]，然而目前總體生存獲益并不令人滿意。例如目前晚期肝細(xì)胞癌一線治療的分子靶向藥物索拉菲尼，其客觀有效率僅2%-3%，中位總生存期僅2-3 個(gè)月[13,14]。近年來，以PD-1/PD-L1 和CTLA-4 為靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)展迅速，其中PD-1/PD-L1 抑制劑在肝細(xì)胞癌治療上已表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景[15]。

1.2 PD-1/PD-L1 抑制劑在肝細(xì)胞癌中的應(yīng)用現(xiàn)狀

自1992 年發(fā)現(xiàn)PD-1 以來[16]，大量研究聚焦于PD-1/PD-L1 信號(hào)通路。該通路通過抑制T 細(xì)胞活化，減弱宿主對對腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤的免疫耐受或免疫逃逸。PD-1/PD-L1 抑制劑是一類靶向PD-1/PD-L1 的單克隆抗體，其通過阻斷PD-1/PD-L1 信號(hào)通路，恢復(fù)T 細(xì)胞的免疫應(yīng)答功能，從而提高機(jī)體自身的抗腫瘤免疫反應(yīng)?；谏鲜隼碚摶A(chǔ)，PD-1/PD-L1 抑制劑已成為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的一大熱點(diǎn)，目前正開展許多針對PD-1/PD-L1 抑制劑治療肝細(xì)胞癌的臨床試驗(yàn)[17]。

一項(xiàng)在晚期肝細(xì)胞癌患者中進(jìn)行的Nivolumab（由美國百時(shí)美施貴寶公司生產(chǎn)的一種PD-1 單克隆抗體）I/II 期試驗(yàn)（CheckMate-040 試驗(yàn)）是首個(gè)經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)在劑量擴(kuò)展階段共入組214 例患者，其客觀緩解率為20%，疾病控制率為64%,中位無進(jìn)展生存期為4.1 月，免疫相關(guān)不良事件多數(shù)表現(xiàn)為疲乏、皮疹、瘙癢和肝酶水平升高[18]。該研究揭示了Nivolumab 的治療潛力，并表現(xiàn)出了良好的安全性。

Pembrolizumab（由德國默沙克公司生產(chǎn)的一種PD-1 單克隆抗體）為全球首個(gè)獲批用于治療惡性腫瘤（惡性黑色素瘤等）的PD-1 抑制劑。2018 年，一項(xiàng)評估Pembrolizumab 在晚期肝細(xì)胞癌索拉菲尼治療失敗后安全性及有效性的II 期臨床試驗(yàn)（KEYNOTE-224）公布結(jié)果，在其入組的104 例患者中，客觀緩解率為17%，疾病控制率為61%%，無進(jìn)展生存期為4.8 月[19]?；诖伺R床效果，該藥于2018 年經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局加速批準(zhǔn)作為索拉菲尼治療后的肝細(xì)胞癌的二線治療藥物。

2020 年2 月，一項(xiàng)多中心、開放性、平行組、隨機(jī)化II 期臨床研究在中國入組220 例患者，評估Camrelizumab（由美國LSKBioPharma 與中國恒瑞合作研發(fā)的一種PD-1 單克隆抗體）在既往系統(tǒng)性治療失敗的晚期肝細(xì)胞癌患者中抗腫瘤的有效性和安全性。入組患者的基線情況較差，82%的患者存在肝外轉(zhuǎn)移，83%的患者為慢性乙型病毒性肝炎感染患者。研究結(jié)果顯示客觀緩解率達(dá)14.7%，疾病控制率為44.2%，6個(gè)月總生存率為74.4%，12 個(gè)月總生存率為55.9%，中位總生存期為13.8 個(gè)月，22%的患者出現(xiàn)3-4 級免疫相關(guān)不良事件，僅4%的患者因免疫相關(guān)不良事件而停藥[20]。此結(jié)果表明，在一線系統(tǒng)性治療后進(jìn)展或不可耐受的晚期肝細(xì)胞癌患者中，采用PD-1 抑制劑Camrelizumab 治療仍能獲益，客觀緩解率較高、疾病緩解持續(xù)時(shí)間長，即使在患者基線條件較差的情況之下，Camrelizumab 仍顯示出與其他PD-1 抑制劑相近的療效，且安全性和耐受性良好。

盡管許多研究證明肝細(xì)胞癌患者在PD-1/PD-L1 抑制劑治療中存在獲益，但絕大部分臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，PD-1/PD-L1 抑制劑治療肝細(xì)胞癌的客觀緩解率僅為10%-20%。隨后進(jìn)行的不可切除肝細(xì)胞癌患者中Nivolumab 與索拉非尼一線治療的III 期試驗(yàn) (CheckMate-459)總生存期未能達(dá)到該試驗(yàn)預(yù)先定義的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性閾值[21]。與此結(jié)果類似的是，一項(xiàng)比較Pembrolizumab 與安慰劑作為二線治療的III 期試驗(yàn) (KEYNOTE-240)結(jié)果表明，與安慰劑相比，Pembrolizumab可改善總生存期，但該差異仍未達(dá)到預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)下的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性[22]。因此，PD-1/PD-L1 抑制劑的臨床應(yīng)用仍待進(jìn)一步的研究和改善，從目前各國臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和布局看來，基于PD-1/PD-L1 抑制劑的肝細(xì)胞癌聯(lián)合治療已成趨勢。

2 PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈介入手術(shù)治療肝細(xì)胞癌的研究基礎(chǔ)及臨床進(jìn)展

2.1 PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈介入手術(shù)治療肝細(xì)胞癌的研究基礎(chǔ)

肝細(xì)胞癌的治療方案眾多，新技術(shù)和藥物層出不窮，但目前經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)仍是不可手術(shù)切除肝細(xì)胞癌和手術(shù)切除后復(fù)發(fā)肝細(xì)胞癌的首選方案，也是中、晚期肝細(xì)胞癌的主要治療方法[23-25]。經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療中常用的抗腫瘤藥物有多柔比星、表柔比星、5-氟尿嘧啶和順鉑等，常用的栓塞劑有碘油乳劑、藥物洗脫微球、明膠海綿微粒等[26,27]，均可獲得較好的療效。

但并非所有處于中、晚期階段的肝細(xì)胞癌患者均適合行經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)，經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)禁用于存在門靜脈侵犯的肝細(xì)胞癌患者，因此，使用載釔-90 微球的經(jīng)肝動(dòng)脈放射栓塞術(shù)便成為一種理想的替代治療[28,29]。經(jīng)肝動(dòng)脈放射栓塞術(shù)將放射性微球注入腫瘤的供血?jiǎng)用}，發(fā)射高能量β 射線殺傷局部腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到微球釔-90 在腫瘤內(nèi)持續(xù)照射，殺傷腫瘤的目的[30,31]。目前經(jīng)肝動(dòng)脈放射栓塞術(shù)中使用的釔-90 放射性微球主要包括樹脂微球和玻璃微球。越來越多的臨床實(shí)踐證實(shí)，經(jīng)肝動(dòng)脈放射栓塞術(shù)不僅可以取得與經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)類似的療效，其在局部腫瘤控制方面甚至優(yōu)經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)，有利于為患者爭取更多的時(shí)間接受后續(xù)治療，且不良反應(yīng)明顯更小，故已成為治療中、晚期患者的一種新的重要手段[32,33]。

研究表明經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)可通過死亡腫瘤細(xì)胞釋放腫瘤特異性抗原觸發(fā)效應(yīng) T 細(xì)胞的免疫應(yīng)答。多柔比星是經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)中首選和最常用的化療藥物，其作為一種蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素，具有強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性作用，通過嵌入腫瘤DNA 并抑制核酸的合成，產(chǎn)生廣泛的生物化學(xué)效應(yīng)，抗瘤譜較廣，對各種生長周期的腫瘤細(xì)胞都有殺滅作用。研究證實(shí)該藥可觸發(fā)免疫原性細(xì)胞死亡以及誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)。其促使死亡的腫瘤細(xì)胞釋放危險(xiǎn)相關(guān)分子模式（即活細(xì)胞中通?？床坏降募?xì)胞內(nèi)因子，通過死亡細(xì)胞的暴露或分泌獲得免疫刺激特征），進(jìn)而刺激樹突狀細(xì)胞募集并誘導(dǎo)T 細(xì)胞對瀕死惡性腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步免疫應(yīng)答，從而提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)[34]。

與經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)相似的是，經(jīng)肝動(dòng)脈放射栓塞術(shù)也能誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌患者機(jī)體出現(xiàn)免疫激活。盡管釔-90 的半衰期僅有短短64 小時(shí)，但某些經(jīng)肝動(dòng)脈放射栓塞術(shù)治療的患者中可出現(xiàn)延遲和持續(xù)性的治療反應(yīng)。為了進(jìn)一步理解該治療反應(yīng)，Chew 等人分析經(jīng)肝動(dòng)脈放射栓塞術(shù)治療前后不同時(shí)間點(diǎn)腫瘤浸潤白細(xì)胞、腫瘤組織和外周血單個(gè)核細(xì)胞的免疫景觀，研究顯示經(jīng)肝動(dòng)脈放射栓塞術(shù)治療后，腫瘤浸潤白細(xì)胞表現(xiàn)出CD8+ T 細(xì)胞、CD56+ NK 細(xì)胞浸潤增多等局部免疫活化的特征，腫瘤組織中參與先天和適應(yīng)性免疫激活的基因上調(diào)，而外周血單個(gè)核細(xì)胞則表現(xiàn)出CD8+和CD4+ T 細(xì)胞TNF-α 增加、抗原呈遞細(xì)胞百分比增加等系統(tǒng)性免疫活化特征。鑒于肝細(xì)胞癌患者外周血系統(tǒng)和腫瘤微環(huán)境中存在強(qiáng)烈的免疫激活，目前認(rèn)為免疫激活是肝細(xì)胞癌患者經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療后產(chǎn)生持續(xù)性治療反應(yīng)的基礎(chǔ)[35]。

經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)和經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)對肝細(xì)胞癌患者系統(tǒng)和腫瘤局部微環(huán)境的免疫激活提示，常規(guī)的經(jīng)肝動(dòng)脈介入手術(shù)可以增強(qiáng)機(jī)體免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫反應(yīng)，故而經(jīng)肝動(dòng)脈介入手術(shù)與PD-1/PD-L1 抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用有望進(jìn)一步提高HCC 的臨床療效。基于此積極的研究基礎(chǔ)，臨床目前已開展多項(xiàng)研究以評估其實(shí)際效果。

2.2 PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈介入手術(shù)治療肝細(xì)胞癌的臨床進(jìn)展

2.2.1 經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)

經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)是肝細(xì)胞癌患者最常見的一線治療，然而臨床中接受經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療的患者結(jié)局仍不理想，中位總生存期未能超過20 個(gè)月。為了增加經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)的療效，多項(xiàng)試驗(yàn)試圖研究經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)與PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的臨床表現(xiàn)。目前已有幾項(xiàng)大型的臨床試驗(yàn)進(jìn)入III 期階段。

NCT03778957 是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的多中心III 期臨床研究，旨在評估在不能接受系統(tǒng)治療的肝細(xì)胞癌患者中，使用經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后給予PD-L1 抑制劑Durvalumab（聯(lián)合或不聯(lián)合Bevacizumab）治療的療效及安全性。入組患者必須基于影像學(xué)或組織活檢確診、影像學(xué)檢查無肝外轉(zhuǎn)移證據(jù)且不適合行移植或根治性切除、消融手術(shù)等。試驗(yàn)擬在各中心共納入600 人，中國擬納入180人（CTR20190594），隨 機(jī) 分 為A 組（介 入+Durvalumab）、B組（介入+Durvalumab +Bevacizumab）或C 組（介入+安慰劑）。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是A 組和C 組的無進(jìn)展生存期。次要終點(diǎn)包括B 組與C 組的無進(jìn)展生存期、總體生存率、健康相關(guān)的生活質(zhì)量測量和安全性評估等。目前該試驗(yàn)尚未達(dá)到終點(diǎn)。

NCT04246177 是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、活性對照的III期臨床研究，旨在評價(jià)樂伐替尼和Pembrolizumab 聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)在不可治愈的非轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌受試者中的療效和安全性。該試驗(yàn)受試者須經(jīng)影像、組織病理確診、病灶局限于肝臟且不適合行根治性治療。試驗(yàn)擬納入950 名患者，試驗(yàn)組受試者將接受樂伐替尼、Pembrolizumab 和經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合治療。該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期及總生存期,于2020 年5 月啟動(dòng)。

2.2.2 經(jīng)肝動(dòng)脈放射栓塞術(shù)

目前已有很多不同類型癌癥的臨床前和臨床研究證實(shí)局部放射治療聯(lián)合免疫治療的有效性[36]，但肝細(xì)胞癌尚缺乏相應(yīng)研究結(jié)果。肝細(xì)胞癌患者病灶經(jīng)經(jīng)肝動(dòng)脈放射栓塞術(shù)治療后可呈現(xiàn)為客觀緩解或穩(wěn)定狀態(tài)，其與PD-1/PD-L1 抑制劑如若存在協(xié)同效應(yīng)，二者聯(lián)用則可能產(chǎn)生持久的抗腫瘤反應(yīng)。目前該聯(lián)合治療仍處于早期探索階段，幾項(xiàng)早期臨床試驗(yàn)正積極招募患者。

NCT03033446 是一項(xiàng)Nivolumab 聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈放射栓塞術(shù)治療亞洲晚期肝細(xì)胞癌的II 期、開放性、單中心、非隨機(jī)臨床試驗(yàn)，旨在評估該聯(lián)合治療的療效。該試驗(yàn)計(jì)劃納入40 位患者，入組患者需滿足組織/細(xì)胞學(xué)或美國肝病研究協(xié)會(huì)指南診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有可測量的肝臟靶病變且不適合行切除或肝移植手術(shù)治療。試驗(yàn)計(jì)劃在介入放射栓塞21 天后每2 周給予240 mg Nivolumab 治療。該研究的主要終點(diǎn)為該聯(lián)合治療的緩解率，次要終點(diǎn)包括疾病進(jìn)展時(shí)間，無進(jìn)展生存期，總生存期等。目前試驗(yàn)尚未達(dá)到試驗(yàn)終點(diǎn)。

NCT03099564 是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、初探性試驗(yàn)，旨在評價(jià)Pembrolizumab 聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈放射栓塞術(shù)治療不適合肝移植或手術(shù)切除且肝功能代償良好的高風(fēng)險(xiǎn)（即預(yù)后不良）肝細(xì)胞癌受試者的療效和安全性。該試驗(yàn)擬納入30 名參與者，入組患者的預(yù)后不良標(biāo)準(zhǔn)為門靜脈左/右分支受累、病灶數(shù)量超過3 個(gè)或呈彌漫性病變。試驗(yàn)計(jì)劃每三周靜脈給予Pembrolizumab 藥物200mg，第一次Pembrolizumab 用藥后一周進(jìn)行介入治療，若病灶并非局限于同一肝葉，則需在第一次介入治療后的4 周內(nèi)對另一肝葉病灶行第二次介入治療。該試驗(yàn)主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期，次要終點(diǎn)包括其安全性和毒性、客觀緩解率和總生存期等。

NCT03380130 是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽的單組研究，在適合行局部治療的肝細(xì)胞癌患者中評價(jià)經(jīng)肝動(dòng)脈放射栓塞術(shù)后使用Nivolumab 治療的安全性和療效。該試驗(yàn)擬納入40 名患者，經(jīng)介入治療3 周后開始，每2 周接受Nivolumab 治療，每3 次治療為一個(gè)療程，直至完成8 個(gè)療程。該研究的主要終點(diǎn)是聯(lián)合治療的安全性，次要終點(diǎn)是抗腫瘤活性，探索性終點(diǎn)是評價(jià)血液和組織生物標(biāo)志物的作用、基線或治療中可溶性標(biāo)志物（可作為療效的替代標(biāo)志物）的效用等。

2.2.3 經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療術(shù)

晚期肝細(xì)胞癌患者行經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療術(shù)可獲得較高的疾病緩解率和長期生存率[37]，但研究表明該治療方式的臨床結(jié)局多變，緩解率為7%-81%，中位生存時(shí)間為 6-15.9個(gè)月，目前認(rèn)為臨床結(jié)局不穩(wěn)定可能歸因于不同治療藥物的組合差異[38]。最近已有研究證實(shí)全身FOLFOX（奧沙利鉑/ 氟尿嘧啶/ 亞葉酸鈣）化療方案對晚期肝細(xì)胞癌有效且安全，Ning 等人開展了一項(xiàng)前瞻性、多中心、II 期臨床研究（NCT02436044），探討在晚期肝細(xì)胞癌患者中使用FOLFOX 化療方案進(jìn)行經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療的效果和安全性，結(jié)果顯示客觀緩解率為28.6%（實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)）或40.8%（改良實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)），中位疾病進(jìn)展時(shí)間為6.1月，6 個(gè)月和12 個(gè)月生存率分別為71.4%和55.1%，總體健康生活質(zhì)量顯著改善[39]。近期一些研究人員提出，對于病灶較大的肝細(xì)胞癌患者，持續(xù)肝動(dòng)脈灌注化療可能比經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞效果更佳，因其可以更加穩(wěn)定和持續(xù)的對病灶局部輸送化療藥物。Min 等人進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、非隨機(jī)的II 期臨床研究，比較經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療術(shù)及改良的FOLFOX 方案和經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)在不可切除巨大肝細(xì)胞癌患者中的安全性和療效。研究表明與傳統(tǒng)的經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)相比，經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療術(shù)存在更好的客觀緩解率、安全性、更高的切除率且毒性更輕。因此，在治療病灶較大的肝細(xì)胞癌時(shí)，經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療術(shù)相較于傳統(tǒng)經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)可能是更好的治療選擇[40]。

目前已有研究探討PD-1 抑制劑與經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療術(shù)的聯(lián)合治療策略。NCT03869034 是一項(xiàng)前瞻性、單組、II 期臨床研究，該試驗(yàn)針對于局部晚期、可切除的肝細(xì)胞癌患者，討論經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療術(shù)聯(lián)合PD-1 抑制劑治療晚肝細(xì)胞癌的療效和安全性。受試者需經(jīng)組織學(xué)確診、既往從未接受過任何抗癌治療、病灶為局部晚期并有潛在可切除性、病灶僅局限于半肝且癌栓未到達(dá)門靜脈主支、無淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移表現(xiàn)等。該實(shí)驗(yàn)擬納入40 名患者，第1 天接受PD-1 抑制劑Sintilimab 治療，第2-3 天進(jìn)行使用FOLFOX 化療方案的經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療術(shù)，每3 周重復(fù)一次上述治療方案，直至患者接受手術(shù)切除或出現(xiàn)疾病進(jìn)展。無進(jìn)展生存期是該研究的主要終點(diǎn)，試驗(yàn)擬于2022 年3 月完成。

3 小結(jié)及未來展望

以PD-1/PD-L1 抑制劑為代表的全身免疫治療興起將極大改變肝細(xì)胞癌患者的治療格局。PD-1/PD-L1 抑制劑與經(jīng)肝動(dòng)脈介入手術(shù)的聯(lián)合治療有望產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，激活患者機(jī)體產(chǎn)生持久且顯著的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而降低不可切除肝細(xì)胞癌的腫瘤分期或抑制新發(fā)病灶的形成，使更多的早期、中期以及晚期肝細(xì)胞癌患者從中獲益。需要注意的是，隨著治療方案的不斷發(fā)展和進(jìn)步，制定最佳聯(lián)合策略的難度相應(yīng)也將不斷加大，未來還需進(jìn)一步研究其改進(jìn)方式，促進(jìn)以患者治療目標(biāo)為中心的肝臟病學(xué)、腫瘤學(xué)、免疫學(xué)和介入放射學(xué)等相關(guān)學(xué)科間的多學(xué)科管理和交叉合作，探索出成熟的多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)（MDT）模式，避免單學(xué)科診療的局限性，增強(qiáng)聯(lián)合治療的抗腫瘤效果，使患者獲得最佳結(jié)局。