劉磊，高俊珍

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010030；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010030）

1 流行病學(xué)

早在上世紀(jì)90 年代，就有報(bào)道提出多達(dá)25%的自身免疫性疾病患者不符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）的CTD 分類標(biāo)準(zhǔn)[2]。近些年，根據(jù)IPAF 的標(biāo)準(zhǔn)來報(bào)道的間質(zhì)性肺疾病的報(bào)道較少，有N.O 等人報(bào)道IPAF 在間質(zhì)性肺炎中的發(fā)生頻率從7.3%-34% 不等[3]。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)方面，IPAF 患者大多為非吸煙的女性，平均年齡為60-65 歲[4-5]，這些特征不同于CTD-ILD 患者的臨床特征，在CTD-ILD 中，主要以年輕女性集中，而在IPF 中，以老年吸煙男性為主。

2 臨床特征及診斷

根據(jù)2015 年ATS/ERS 對(duì)IPAF 的審查標(biāo)準(zhǔn)，診斷IPAF前需要滿足三個(gè)先驗(yàn)證條件：（1）首先必須通過HRCT 或外科肺活檢獲得診斷ILD 的依據(jù)；（2）經(jīng)過臨床評(píng)估后必須排除已知的ILD 的病因；（3）無法定義為CTD。在滿足以上三個(gè)先驗(yàn)條件的基礎(chǔ)上要具備以下三個(gè)領(lǐng)域的至少兩個(gè)領(lǐng)域的特征，分別是臨床領(lǐng)域、血清學(xué)領(lǐng)域和形態(tài)學(xué)領(lǐng)域。

2.1 臨床領(lǐng)域

臨床領(lǐng)域由CTD 的某種胸外特征組成，但并不能診斷出某種特定的CTD。特征包括技工手，指端潰瘍，關(guān)節(jié)炎或多關(guān)節(jié)晨僵持續(xù)超過60 分鐘，手掌毛細(xì)血管擴(kuò)張，雷諾現(xiàn)象，無法解釋的水腫和指伸肌表面固定皮疹。在幾個(gè)已經(jīng)發(fā)表的研究隊(duì)列中，符合臨床領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)的患者患病率較高[4-5]，并且有研究表明最常見的臨床體征是雷諾現(xiàn)象（28%-39%），其次為技工手（4%-29%），關(guān)節(jié)炎及晨僵（16%-23%）和Gottron征（5%-18%）[6]。

2.2 血清學(xué)領(lǐng)域

該領(lǐng)域由與CTD 相關(guān)的自身抗體組成，并且排除了非特異性的炎癥標(biāo)志物，例如紅細(xì)胞沉降率或C 反應(yīng)蛋白。但對(duì)于特異性比較低的抗體，例如抗核抗體（ANA）和類風(fēng)濕因子（RF），這類因子在正常人體內(nèi)或IPF 體內(nèi)均有低滴度的表達(dá)，所以需要足夠高的滴度才能滿足血清學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)。在血清學(xué)領(lǐng)域，ANA 滴度＞1:320（無論是彌漫型、斑點(diǎn)型、均質(zhì)型或核仁型）都是最常見的（17.77%-77.6%），其次是SSA（16.6%）和RF ≥正常值2 倍上限（13%）[6-7]。

2.3 形態(tài)學(xué)領(lǐng)域

該領(lǐng)域包含三個(gè)子域：HRCT 的影像學(xué)表現(xiàn)，手術(shù)肺活檢病理學(xué)診斷及多室特征。滿足以上三個(gè)子域中的任何一種特征即達(dá)到形態(tài)學(xué)領(lǐng)域診斷標(biāo)準(zhǔn)。

IPAF 在HRCT 上的表現(xiàn)主要包括：非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP），組織型肺炎（OP），OP 與NSIP 重疊和淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎（LIP）。IPAF 中最常見的HRCT 模式為NSIP[6]，但也有部分研究顯示最常見的模式為普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）[8]，UIP 為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）相關(guān)ILD 最常見的影像學(xué)特點(diǎn)，在其他CTD 相關(guān)ILD 中也會(huì)出現(xiàn)類似改變，因此UIP 模式較其他IIP 模式特異性較低，在臨床中，如果出現(xiàn)NSIP、OP 或LIP 等改變時(shí)，特別是NISP，應(yīng)著重排查自身免疫相關(guān)ILD 的可能。

肺活檢組織病理學(xué)是第二個(gè)子域，該子域也包含有NSIP，OP，伴有OP 的NSIP 和LIP，雖然命名相同，但是肺活檢病理學(xué)與HRCT 的影像學(xué)模式無相關(guān)性[9]，這也為指南里將二者區(qū)別開來提供了證據(jù)。我們應(yīng)該注意，在Kais Ahmad等人的研究中發(fā)現(xiàn)在IPAF 中的UIP 模式都是“不明確”的UIP，并且包含彌漫性淋巴漿細(xì)胞浸潤、間質(zhì)淋巴聚集這些形態(tài)學(xué)域的次要特征[10]，因此目前大多的觀點(diǎn)認(rèn)為肺活檢中的UIP 模式并沒有形態(tài)學(xué)模式的加分，因?yàn)樗狈εcCTD 之間的關(guān)聯(lián)性，但是有研究表明，盡管UIP 不是IPAF 的形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，但是在那些重新歸類為IPAF 的組織學(xué)病理中發(fā)現(xiàn)UIP模式會(huì)與NSIP 或OP 模式共存。這可能提示我們不能完全否定UIP 的診斷價(jià)值，在面對(duì)UIP 病理模式時(shí)，應(yīng)該全面評(píng)估IPAF 的可能[11]。

形態(tài)學(xué)域的最后一個(gè)子域?yàn)槎嗍姨卣鳎o法解釋的氣道、肺血管、心包積液或胸腔積液，但當(dāng)前關(guān)于此方面的研究較少。因此多室子域的識(shí)別及定義由臨床醫(yī)生自行決定。

OLD 等人的研究中報(bào)告，結(jié)合以上三個(gè)領(lǐng)域的組合來進(jìn)行診斷IPAF 中，通過血清學(xué)和形態(tài)學(xué)領(lǐng)域的患者比例最高（50.7%），其次為通過全部三個(gè)領(lǐng)域的患者（26.4%），最后為通過臨床和血清學(xué)領(lǐng)域（14.6%）以及臨床和形態(tài)學(xué)領(lǐng)域（8.3%）的患者[7]。

3 發(fā)病機(jī)制

目前IPAF 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前對(duì)于ILD 的發(fā)病機(jī)制一些基因多態(tài)性是已知的。IPF 患者的基因改變發(fā)生在表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白C（SFTPC），表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白A2（SFTPA2），P53，人黏蛋白5B（MUC5B）以及與端粒相關(guān)的基因[12]。而Newton 等人的研究表明IPAF 和CTD-ILD 患者的端粒長度長于IPF 患者，并且MUC5B 的多態(tài)性在IPAF患者中比IPF 中更為常見[13]這為IPAF 的發(fā)病機(jī)制提供了新的認(rèn)識(shí)，也為與IPF 做相關(guān)鑒別提供了依據(jù)。

4 治療及預(yù)后

目前由于缺乏IPAF 患者的臨床試驗(yàn)，對(duì)于其管理仍要以CTD-ILD 和IIP 的臨床試驗(yàn)為基礎(chǔ)，主要還是激素、免疫抑制劑及抗纖維化藥物。對(duì)于CTD-ILD，長期以來以糖皮質(zhì)激素以及免疫抑制劑為基石的方案一直起到支柱性作用。但是有研究顯示使用激素聯(lián)合免疫抑制劑并沒有降低IPAF 的死亡風(fēng)險(xiǎn)比[14]，而李英等人的研究則表明，IPAF 的患者在接受免疫抑制劑治療后的FVC 和DLCO 得到了明顯改善。近年來，兩種新型的抗纖維化藥物（吡非尼酮和尼達(dá)尼布）越來越多地用于IPF 乃至CTD-ILD 的患者中，特別是尼達(dá)尼布，在治療SSC-ILD 方面展示了更好的預(yù)后。但是在IPAF 的研究中，抗纖維化藥物沒有展示出任何有益的作用[15]。因此就目前來講，對(duì)IPAF 的患者治療決策必須基于對(duì)個(gè)體受試者獲益為目標(biāo)，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)仔細(xì)評(píng)估，并且如果條件允許的情況下可以進(jìn)行多學(xué)科探討。盡管在目前醫(yī)療背景下IPAF 的藥物有限，但是也有人提出是否可以將免疫抑制劑聯(lián)合抗纖維化藥物可能會(huì)起到更佳的效果[16]，將來需要繼續(xù)更多的臨床研究來探索。

對(duì)于IPAF 患者的預(yù)后，OLD 等人隊(duì)列研究中的生存分析表明，歸類為IPAF 的患者的生存期要短于CTD-ILD，但其結(jié)局相比于IPF 的患者要好的多[7]，然而比較有趣的一點(diǎn)是，伊藤等人的隊(duì)列顯示98 名IPAF 的患者中有12 名最終發(fā)展為CTD[17]，近年來，臨床前性CTD 已經(jīng)逐漸被臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)到[18]，這提示我們IPAF 可能會(huì)作為一種臨床前性CTD 疾病被對(duì)待，并密切監(jiān)測轉(zhuǎn)變?yōu)镃TD 的可能，并開始早期治療。

5 總結(jié)及展望

IPAF 觀念的提出是為ILD 提供統(tǒng)一分類標(biāo)準(zhǔn)的一個(gè)較為重要的跨越，它為學(xué)者們?cè)贗LD 與CTD-ILD 的臨床研究之間提供了一個(gè)新的平臺(tái)，IPAF 可能只是一個(gè)暫時(shí)的疾病狀態(tài)，它可能會(huì)繼續(xù)發(fā)展，也可能會(huì)原地停留，但是目前仍然存留較多的問題及爭論，例如其診斷分類標(biāo)準(zhǔn)并不完善，特別是形態(tài)學(xué)領(lǐng)域，將UIP 模式排除在外一直是學(xué)者們爭論的地方，種種問題還需要我們今后更多的臨床研究去統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，總之IPAF 將ILD 帶入了一個(gè)新的模式時(shí)代。