宋信柔，陳思培，李貴森△

(1.電子科技大學醫(yī)學院，四川 成都 610000；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院腎內科/腎病研究所，四川 成都 610072)

IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)是全世界最常見的引起原發(fā)性腎小球腎炎的疾病[1]，IgA腎病的發(fā)病機制未明，近年來，“多重打擊學說”被廣泛接受，即免疫復合物沉積于腎小球引起腎臟損傷[2]。在臨床上，IgA腎病常發(fā)生于微生物感染后[3]。白細胞介素-6(IL-6)是常見的促炎細胞因子[4，5]，有研究發(fā)現(xiàn)IL-6與IgA腎病相關[6]，研究IL-6在IgA腎病發(fā)生及疾病進展中的作用，將抗IL-6的藥物應用于臨床，將為IgA腎病的治療提供了一種新思路。

1 IL-6影響免疫復合物的形成

人類IgA有兩種類型，IgA1與IgA2，腎小球系膜中沉積的大部分是IgA1，在IgA1的CH1及CH2功能區(qū)之間的鉸鏈區(qū)存在獨特的O-多聚糖結構。目前已知的幾種核心O-多聚糖結構中，最常見的是以N-乙酰半乳糖胺(N-acetylgalactosamine，GalNAc)作為初始糖連接在鉸鏈區(qū)的絲氨酸或蘇氨酸殘基上，接著半乳糖通過β-1，3 糖苷鍵連接到GalNAc上，唾液酸再通過α-2，6鍵或α-2，3鍵連接到GalNAc或Gal上[7]?！岸嘀卮驌魧W說”提出IgA腎病的發(fā)病是由于半乳糖缺乏的IgA1(Galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1)過量生成，引起機體發(fā)生自身免疫反應，產生針對于Gd-IgA1的抗體(anti-Gd-IgA1 autoantibodies，auto-Ab)，Gd-IgA1-auto-Ab免疫復合物沉積于腎臟系膜后激活補體的替代途徑，導致腎小球發(fā)生局部炎癥、細胞增殖，最終導致腎小球的纖維化[8]。

Gd-IgA1的合成與IgA腎病的發(fā)生密切相關，IL-6可以通過影響Gd-IgA1的形成來影響IgA腎病的病程。Gd-IgA1的形成需要多種酶的參與，始于GalNAc附著于鉸鏈區(qū)的絲氨酸或蘇氨酸上，20個N-乙酰半乳糖胺基轉移酶(N-acetylgalactosamine-transferases，GalNAc-Ts)催化了這一過程，GalNAc-T2是主要的GalNAc-T酶，負責啟動IgA1-O-的糖基化過程，接著Gal在半乳糖基轉移酶(core1 β1，3-galactosyltransferase，C1GalT1)的作用下結合到GalNAc殘基上，在ST3(sialyltransferase3)Gal-I及ST6GalNAc-II的作用下，唾液酸進一步修飾Gal和GalNAc的殘基[7]。Suzuki等使用8種不同的細胞因子刺激從人體內分離的產IgA1的B淋巴細胞，發(fā)現(xiàn)經IL-6刺激的細胞系中ST6GalNAc-II活性增加，C1GalT1活性降低，這使IgA1的GalNac端唾液酸化增多，半乳糖化減少，引起Gd-IgA1增多[9]。

IL-6作為一種包含184個氨基酸的四螺旋蛋白，最初是作為一種促B細胞分化的細胞因子被發(fā)現(xiàn)的，因為它參與B淋巴細胞的分化過程并且能影響IgG的合成。許多IL-6轉基因小鼠的最終死因為漿細胞瘤，SHIP-/-(Src homology 2 domain-containing inositol 5-phosphatase)動物表現(xiàn)出隨年齡增加的循環(huán)IL-6的升高，B淋巴細胞生成隨之減少，此機制尚不清楚。Nakamura等通過構建SHIP-/-小鼠的模型，發(fā)現(xiàn)了隨著SHIP-/-小鼠血清中IL-6水平升高，血清IgG水平也伴隨升高[10]。

2 IL-6的促炎反應

IL-6參與T細胞分化，調節(jié)T細胞向CD4+T細胞分化，包括Treg細胞和及Th17細胞，具體來講，IL-6會促使T細胞向Th17細胞分化并且通過STAT3(signal transducer and activator of transcription 3)通路抑制Treg的產生，而Th17細胞具有分泌多種促炎細胞因子的功能，如IL-17，可以引起多種炎癥反應[11，12]。目前，已知的IL-6家族的細胞因子有10種，除IL-31外，這些細胞因子均以gp130(glycoprotein 130)作為信號傳導復合物的受體傳導信號，這種蛋白在幾乎所有細胞膜表面均可表達，在IL-6引起的信號傳導通路中，IL-6首先和細胞膜表面的IL-6受體(IL-6 receptor，IL-6R)形成復合物，接著復合物結合到gp130上，引起gp130發(fā)生聚合反應，JAK(Janus kinases)/STAT3和SHP2/Gab/MAPK(SH2 domain-containing phosphatase 2 /Grb2-associated binder/mitogen activated protein kinase)是gp130信號傳導的兩條主要通路，信號繼續(xù)傳導可以引起組織及器官的生理及病理反應。值得注意的是，只有少數(shù)幾種細胞類型，例如中性粒細胞、巨噬細胞、CD4+T細胞、足細胞和肝細胞在細胞表面才表達IL-6R，IL-6通過與細胞膜表面的IL-6R結合隨后與細胞膜上的gp130結合啟動細胞內信號轉導，這被稱為IL-6的經典信號通路[13]。

細胞因子的可溶性受體可以作為激動劑或拮抗劑參與細胞因子信號的傳遞過程。如TNF-α和IL-1α的可溶性受體可以通過中和抑制其配體的活性而起到拮抗劑的作用。人IL-6的可溶性受體(soluble IL-6 receptor，sIL-6R)廣泛存在于血液中，對于細胞表面不表達IL-6R的組織而言，IL-6可以先通過與sIL-6R結合后再與細胞膜表面的gp130結合，引起信號的轉導，這種轉導方式被稱為IL-6的反式信號通路[14]。

就IgA腎病而言，IL-6主要是通過介導反式信號通路來引起系膜的病理變化。腎小球系膜細胞的表面可以表達gp130，但不表達IL-6R，當系膜細胞同時受到到血液中的IL-6及sIL-6R作用時，會促使系膜細胞合成并釋放單核細胞趨化蛋白-1，這種蛋白可以使單核細胞聚集于系膜區(qū)引起局部發(fā)生炎癥反應，同時，IL-6還可以通過促進系膜的增殖、系膜基質聚集及硬化來參與系膜的病理過程，這對IgA腎病的發(fā)生及進展都至關重要。

3 IL-6作為生物標志物

在診斷為IgA腎病的患者中，有15%～20%的患者在發(fā)病后10年內進展為終末期腎病，30%～40%的患者在20年內進展為終末期腎病[15]，因此預測哪些患者在診斷時最有可能進展為終末期腎病對IgA腎病的治療意義重大[16]。在臨床上，預測疾病進展的標志物有很多，如腎小球濾過率、蛋白尿、高血壓都可以預測疾病的預后，近年來，許多研究發(fā)現(xiàn)Gd-IgA1及相關的抗體對IgA腎病也有預測作用[17，18]。IgA腎病的確診有賴于腎臟穿刺活檢，但它是一種侵入性手術，并且許多病人有腎活檢的禁忌證，所以具有診斷和預測預后意義的IgA腎病無創(chuàng)標志物的發(fā)現(xiàn)具有重要價值。Harada等[19]隨訪了59例IgA腎病患者尿IL-6的變化，發(fā)現(xiàn)與44例穩(wěn)定期患者相比，15例進展期的患者尿IL-6水平明顯升高，并且發(fā)現(xiàn)若IgA腎病患者初診時尿IL-6水平超過2.5 ng/天，與那些尿IL-6水平低于1 ng/天的患者相比，其疾病進展的風險高出7～8倍。Segarra等[20]對58例IgA腎病患者的尿IL-6及EGF進行了隨訪，發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者的尿IL-6及EGF含量與腎臟纖維化密切相關，這進一步提示長期隨訪尿IL-6及EGF可以預測IgA腎病的疾病進展。

4 結論及展望

IgA腎病的發(fā)病機理很復雜，循環(huán)免疫復合物的產生對IgA腎病的發(fā)病有重大影響。IgA腎病的患者常于微生物感染后出現(xiàn)肉眼血尿，IL-6作為一種常見的促炎細胞因子，可以通過影響C1GalT1和ST6GalNAc-II的活性影響Gd-IgA1的合成，可能通過影響B(tài)淋巴細胞的分化影響抗Gd-IgA1的IgG產生，進而影響循環(huán)免疫復合物的生成，對IgA腎病的發(fā)病有重要的作用。IL-6與sIL-6R結合后可以在系膜細胞表面與gp130形成復合物，啟動系膜細胞內的信號轉導通路，引起單核細胞聚集，導致腎臟發(fā)生局部的炎癥反應，損傷腎臟。同時，IL-6作為一種生物標志物，尿IL-6可以預測疾病的進展，對IgA腎病是一種有效的無創(chuàng)輔助診斷手段。

托珠單抗(tocilizumab)是一種針對于IL-6R的單克隆抗體，它可以通過干擾IL-6與細胞膜上或可溶形式的IL-6R結合來阻斷IL-6誘導的信號轉導通路。托珠單抗已經在100多個國家被應用于自身免疫性疾病的治療，特別是類風濕關節(jié)炎的治療，療效確切[21]。但目前尚未見將托珠單抗應用于IgA腎病動物模型的報道，也未見有相關的臨床隨機對照試驗。IL-6參與IgA腎病的發(fā)病及疾病進展，通過應用藥物如托珠單抗阻斷IL-6介導的信號通路將為IgA腎病的治療提供一種新思路。此外，sgp130可以中和gp130，抑制IL-6引起的反式信號通路[22]，將sgp130應用于臨床及IgA腎病的治療也有待進一步的研究。