包努敏，佟淑平

（內蒙古民族大學臨床醫(yī)學院，內蒙古 通遼）

1 簡介

慢性阻塞性肺部疾病簡稱慢阻肺，是氣流持續(xù)性受限為病理特點的慢性疾病，是呼吸系統(tǒng)疾病中，其患病率及病死率均居高不下，以中老年患者為多發(fā)及常見。主要以氣短或呼吸困難為標志性的臨床癥狀，且伴隨肺功能降低的呼吸道疾病。COPD本身通常與伴隨的慢性病有關，進一步增加了其發(fā)病率和死亡率[1]。在GOLD 2020更新了慢阻肺的疾病負擔，顯示隨著發(fā)達國家老齡化劇增及發(fā)展中國家吸煙率的增加，預計在未來40年里，COPD的發(fā)病率仍會持續(xù)上升。鑒于COPD導致的死亡率的增加，預計至2030年，會提升至全國第三大最常見疾病的死亡理由。在未來的2060年，大略死于COPD及其并發(fā)癥的人每年至少超過540萬人[1-2]。慢性阻塞性肺疾病的治療目的是減少癥狀，降低惡化的次數(shù)和加重程度，改善健康狀況和運動耐量等。支氣管擴張劑是治療穩(wěn)定期慢阻肺維持治療的主要手段。支氣管擴張劑的長效劑優(yōu)于短效劑、吸入型優(yōu)于口服型[3]。除非藥物干預之外，COPD一般采用支氣管擴張劑治療、抗炎治療及抗氧化等治療。為獲得最佳療效，往往需要聯(lián)合治療[3]。目前為止，已研發(fā)同運用于COPD臨床治療的LABA/LAMA復方制劑包括福莫特羅/阿地溴銨及維蘭特羅/烏美溴銨、奧達特羅/噻托溴銨及茚達特羅/格隆溴銨[4]。本文綜述主要探討馬來酸茚達特羅格隆溴銨在慢性阻塞性肺疾病的藥物輸送裝置、藥理性質、藥物代謝學及藥物動力學，并回顧了臨床證據(jù)中的一些重要試驗。

2 藥物輸送裝置

茚達特羅和格隆溴銨聯(lián)合的雙支氣管擴張劑療法使用的是每日一次的一種裝置（Ultibro，Breezhaler），也是唯一可以提供長效毒蕈堿拮抗劑（格隆溴銨），長效β激動劑（茚達特羅）以及兩種藥物結合使用的設備[5]。相對于每天兩次使用其他β2激動劑和毒蕈堿拮抗劑而言，每天一次使用的茚達特羅格隆溴銨是潛在的重要[6]。到目前為止，進行的大多數(shù)研究中，從滿意度、易用性、操作錯誤少和自我保證方面，已經(jīng)表明患者更喜歡使用茚達特羅/格隆溴銨組合的Breezhaler，其最主要的原因是可以吸入整個劑量[6]。也開發(fā)了一種簡單、快速、準確的液相色譜方法，該方法已成功用于茚達特羅和溴化格隆溴銨的定量分析，并且成功地用于藥物吸入器膠囊的定量分析，以支持質量控制并確保兩種藥物的治療效果[7]。

3 藥理性質

國際上對穩(wěn)定型慢阻肺的初步治療建議目前主要匯集在使用LABA和LAMA雙支氣管擴張劑聯(lián)合的維持治療[8]。COPD正常的肺結構發(fā)生了實質性改變，以致小氣道成為氣流阻力的主要部位。以氣流持續(xù)性受限導致肺通氣功能障礙是慢阻肺的特點。舒張支氣管作用的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的旁路是相互獨立的，交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)共同調控支氣管平滑肌，兩類神經(jīng)引起的收縮或舒張氣管平滑肌的作用旁路是相互獨立，且作用機制是截然不同的，因此為臨床上LABA和LAMA的聯(lián)合使用提供了理論依據(jù)。通過雙重作用通路，使LABA和LAMA兩種不同成分的藥物實現(xiàn)機制互補，并可達到優(yōu)化氣道舒張的效果[9]。QVA149屬于新型含有兩種支氣管擴張劑的復方制劑,不僅能對支氣管黏液分泌進行抑制、迷走神經(jīng)張力下降，而且還能抗炎、抗成纖維細胞浸潤。該藥物還具有起效快、作用持久的特點[10]。QVA149的雙重支氣管擴張作用機理為茚達特羅為是結合氣道平滑肌細胞膜的β2腎上腺素受體的長效β2受體激動劑，可激活細胞內腺苷酸活化酶，又使三磷腺苷轉變?yōu)榄h(huán)磷酸腺苷，從而達到減弱鈣離子濃度、使支氣管平滑肌松弛下來[11]。其起效時間約為5 min每天給藥1次作用持續(xù)時間達24 h，能夠迅速發(fā)生和經(jīng)久的支氣管擴張作用[12]。格隆溴胺是抗膽堿能藥物,膽堿能受體分為毒蕈堿（M）受體和煙堿（N）受體兩大類。其中毒蕈堿受體多分布于人體的氣道之中，又分為M1、M2、M3受體。膽堿能節(jié)后神經(jīng)節(jié)末端主要M2受體在，通過調節(jié)乙酰膽堿釋放，又激活后并發(fā)生負反饋，從而引起支氣管的舒張。氣道平滑肌上主要位于M1、M3受體，通過乙酰膽堿的激活后，又能導致支氣管收縮作用；抗膽堿能藥物通過與受體的高度結合可使發(fā)揮最重要的支氣管舒張作用。由于對M3受體的選擇性比對M2受體選擇性高于3倍以上，能夠使格隆溴銨擴張支氣管最大化[13]。

4 藥物的動力學及藥物的代謝

QVA149在動物模型和體外中均具有迅速起效和持久作用[14]。經(jīng)由其裝置快速被吸收的格隆溴銨，給藥5 min后即達到峰值劑量[15]。具有大約45%遞送劑量的絕對生物利用度。吸入后僅僅10%是經(jīng)胃腸道吸收，其余90%劑量經(jīng)肺吸收[16]。QVA149的干粉膠囊制劑，由于在IND/GLY裝置中使用了硬脂酸鎂，因此在FDC中有所提高。硬脂酸鎂改善分散性，使細粉用IND/GLY中的110 μg IND輸送的顆粒質量等于IND單藥治療150 μg[17]。所以茚達特羅的劑量從150 μg減量至110 μg劑量。IND/GLY的藥效和藥代動力學特征反映了單個成分劑，而IND和GLY具有相同的細顆粒質量，當如通過單獨的吸入器作為單藥治療，則以FDC的形式給藥。IND和GLY的共同給藥對兩種藥物的藥代動力學都沒有影響其穩(wěn)態(tài)。

5 QVA149的臨床的安全性療效性試驗

QVA149是通過IGNITE計劃研究最廣泛的LAMA/LABA FDC之一[18]。IGNITEⅢ期臨床開發(fā)計劃包括從2010年4月至2013年7月啟動的11項研究，鑒于需要IGNITE來證明IND/GLY的長期安全性，因此進行了三項具體的安全性研究（ENLIGHTEN，ARISE和RADIATE）。這些研究為IND/GLY的其安全性提供了進一步的支持，并且結合使用時根據(jù)IGNITE計劃的先前數(shù)據(jù)，證明IND/GLY是中重度慢阻肺患者的安全有效的維持治療[19]。SHINE研究是第一個證明雙重支氣管擴張劑優(yōu)于單支氣管擴張劑的研究。隨后，進一步開啟了一項對中重度慢阻肺患者進行IND/GLY與安慰劑相比更詳細的長期安全性分析的ENLIGHTEN研究。ARISE評估了IND/GLY在日本人群中重度慢阻肺的長期安全性和有效性，并證實了與TIO相比，IND/GLY在52周治療中耐受性良好，改善肺功能和癥狀[20]。RADIATE評估了IND/GLY與安慰劑和TIO在中重度慢阻肺患者中的療效和安全性。與安慰劑和TIO相比，IND/GLY顯示52周治療中，TIO的癥狀得到改善，安全性相似[21]。FLAME于2013年啟動，針對43個國家/地區(qū)的3362名高風險、有癥狀的患者，當時建議使用ICS/LABA進行一線治療[22]。LANTERN研究表明，茚達特羅/格隆溴胺在治療中重度COPD患者在急性加重方面比沙美特羅/氟替卡松明顯減少了31%的風險[23]。它是唯一有證據(jù)表明對中重慢阻肺患者能有效降低患者急性加重次數(shù)并同時無ICS不良反應風險的雙支氣管擴張劑，且效果及耐受良好的藥物制劑。

6 結論

COPD其發(fā)病率及死亡率呈逐年升高，是臨床上最多見的慢性肺部疾病。當前，該病仍以藥物治療為主，非藥物治療為輔，隨著醫(yī)療事業(yè)的發(fā)展，治療藥物種類越來越多，但臨床上仍以緩解癥狀、減少急性期發(fā)作、提高治療效果、減少并發(fā)癥的發(fā)生率為最終的治療目標。LABA和LAMA兩種不同成分的藥物通過雙重作用通路實現(xiàn)機制互補，可達到優(yōu)化氣道舒張的效果，因此為臨床上LABA和LAMA的聯(lián)合使用提供了理論依據(jù)。本文表明，茚達特羅格隆溴銨作用在支氣管平滑肌上引起的支氣管平滑肌的收縮或舒張的作用通路是沒有交集的，且作用機制完全不同，其每日一次的一種裝置和提供的療效及安全性使其在中重度COPD患者的維持治療中提供了一個安全、有效和相對最佳的治療方案。