趙昀

（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，廣西 南寧 530021）

0 引言

肺癌為臨床常見惡性腫瘤疾病，隨著人們生活環(huán)境不斷惡化，煙草行業(yè)快速發(fā)展，肺癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐年遞增趨勢(shì)；據(jù)流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)顯示，自21 世紀(jì)以來，因肺癌導(dǎo)致死亡率呈逐年遞增趨勢(shì)，成為腫瘤致死疾病首位，受到臨床學(xué)者高度關(guān)注[1]。肺癌誘發(fā)因素較多，疾病初期隱匿性較強(qiáng)，臨床檢出時(shí)以中晚期患者為主，極易被患者所忽視，錯(cuò)失治療時(shí)機(jī)，是導(dǎo)致肺癌患者高死亡率主要的因素。非小細(xì)胞肺癌為臨床常見肺癌病理類型，約占80%，因腫瘤分化程度較低，組織轉(zhuǎn)移擴(kuò)散較晚，臨床檢出時(shí)以中晚期患者為主，近5 年內(nèi)死亡率較高，嚴(yán)重危害患者生命安全[2]；現(xiàn)階段臨床針對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌多以手術(shù)治療、化學(xué)治療、放射治療為主，考慮患者晚期癌組織遷移，臨床治療難度較大，單純應(yīng)用手術(shù)及放化療效果不佳，于患者生存率提升無顯著增益效果。隨著醫(yī)療技術(shù)不斷完善，免疫治療手段被確立起來，于臨床晚期疾病中取得較好運(yùn)用反饋。本文特針對(duì)免疫治療于晚期非小細(xì)胞肺癌應(yīng)用有效性進(jìn)行探究，旨在為臨床疾病診療工作開展提供經(jīng)驗(yàn)借鑒。

1 免疫治療原理

免疫系統(tǒng)作為機(jī)體清除、識(shí)別系統(tǒng)，主要清除、識(shí)別體內(nèi)異常細(xì)胞、外源性抗原等程序，于腫瘤治療應(yīng)用中，通過殺滅T 細(xì)胞，有效避免癌組織分化，避免適應(yīng)性免疫應(yīng)答，以延長(zhǎng)患者預(yù)計(jì)生命時(shí)長(zhǎng)；近年隨著臨床對(duì)免疫治療關(guān)注度不斷提高，治療應(yīng)用研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)免疫治療成功性與T 細(xì)胞具有直接關(guān)聯(lián)性，通過阻斷藥物抑制性受體，有效避免T 細(xì)胞功能障礙，有效激活T 細(xì)胞信號(hào)，在該階段主要包括3 個(gè)重要參數(shù)，分別為細(xì)胞程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1,PD-L1）、細(xì)胞程序性死亡受體1（programmed cell death1,PD-1）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4）。

PD-L1 作為免疫球蛋白超家族B7 一種Ⅰ型跨膜受體，主要包括免疫受體酪氨酸基開關(guān)基序及免疫受體酪氨酸基抑制基序，多見于髓細(xì)胞、胸腺細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞中，與腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞具有高度關(guān)聯(lián)性；PD-L1 主要指PTL1、PTL2[3]。CTLA-4 臨床別稱為CD152，為白細(xì)胞分化抗原，作為激活體細(xì)胞重要程序之一，當(dāng)CTLA-4 與B7家族相結(jié)合，其親和力強(qiáng)，與CD28 同源，可有效抑制機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)，通過下調(diào)APC 上的CD80、CD86 表達(dá)因子，有效剔除相關(guān)因子傳遞信號(hào)，進(jìn)而抑制腫瘤免疫[4]。

2 免疫治療臨床開展價(jià)值

近年隨著醫(yī)療事業(yè)快速發(fā)展，免疫療法與放化療、靶向治療，同為晚期非小細(xì)胞肺癌首選治療手段，經(jīng)臨床病例分析顯示[5]，經(jīng)由免疫治療患者近5 年內(nèi)生存率顯著升高，放化療及靶向治療患者近5 年生存率為5%左右，免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物治療患者，近5 年內(nèi)生存率可達(dá)20%左右，經(jīng)由一線免疫藥物治療患者，近5 年生存率可達(dá)26%以上，可知免疫檢查點(diǎn)抑制藥于晚期非小細(xì)胞肺癌應(yīng)用有效性，表明免疫治療具有經(jīng)濟(jì)、安全等應(yīng)用療效。

3 免疫治療聯(lián)合常規(guī)治療方案

擴(kuò)大晚期非小細(xì)胞肺癌受益人群，于臨床病例分析顯示，傳統(tǒng)免疫治療效果呈現(xiàn)較大差異性，部分患者藥物療效不佳，與患者機(jī)體差異性具有高度關(guān)聯(lián)性，為降低臨床醫(yī)藥差距，擴(kuò)大受益人群，于免疫治療時(shí)采用聯(lián)合治療策略，可采用PD-L1 或PD-1 聯(lián)合化療藥物；或采用PD-L1或PD-1 聯(lián)合放療藥物；或采用PD-L1 或PD-1 聯(lián)合抗血管生成藥物；或采用PD-L1 或PD-1 聯(lián)合其他免疫治療手段，可有效抑制癌癥遷移，避免組織增殖及分化。

隨著腫瘤醫(yī)學(xué)快速發(fā)展，臨床對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌病理進(jìn)行精準(zhǔn)分型，通過明確其基因突變情況，開展針對(duì)性治療干預(yù)，借助免疫治療方案，有效預(yù)測(cè)晚期非小細(xì)胞肺癌患者分支分型，依據(jù)其病理類別，進(jìn)行針對(duì)性治療，針對(duì)伴有驅(qū)動(dòng)基因病變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，生長(zhǎng)因子基因突變，存在基因重等情況，通過總結(jié)既往研究經(jīng)驗(yàn)，針對(duì)伴有驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，采用PD-L1或PD-1 治療方案不佳，于表皮生長(zhǎng)因子受體敏感型驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療中，PD-L1 具有高表達(dá)特征性；經(jīng)流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)顯示[6,7]，約為12.5%的腫瘤針對(duì)PD-L1 存在抗體反應(yīng)，所以針對(duì)PD-L1 高表達(dá)患者仍可采用單藥免疫治療方案，為提高藥物有效性，可采用PD-L1 或PD-1 聯(lián)合1 代或3 代生長(zhǎng)因子受體，藥物治療有效率可達(dá)70%以上[8,9]，基于高療效背景下，伴有較高毒副反應(yīng)，需加強(qiáng)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，開展對(duì)癥治療干預(yù)?，F(xiàn)階段臨床學(xué)者針對(duì)伴有驅(qū)動(dòng)基因病變晚期非小細(xì)胞肺癌患者，多不建議使用PD-L1 或PD-1，由于臨床聯(lián)合應(yīng)用時(shí)需謹(jǐn)慎開展，臨床學(xué)者針對(duì)藥物聯(lián)合應(yīng)用尚存在較大爭(zhēng)議[10,11]，有待臨床進(jìn)一步研究。

除上述表述之外，免疫系統(tǒng)標(biāo)志物機(jī)體多種因子表達(dá)，可有效預(yù)測(cè)免疫治療有效性，臨床常用循環(huán)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、腸道微生物群等指標(biāo)，均無法獨(dú)立進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)，可通過聯(lián)合檢驗(yàn)多種標(biāo)志物，有效評(píng)估免疫治療有效性，不斷完善臨床治療工作[12]。

4 小結(jié)及展望

隨著免疫療法于臨床推廣研究，免疫治療晚期非小細(xì)胞肺癌應(yīng)用效果較好，患者近5 年內(nèi)生存率得以顯著提高，通過細(xì)化晚期非小細(xì)胞肺癌分子分型，精準(zhǔn)檢測(cè)疾病進(jìn)程，開展對(duì)癥治療干預(yù)，可有效降低肺癌死亡率，提高獲益人群，確保臨床治療安全性，有效降低免疫治療開展的個(gè)體差異性，推動(dòng)臨床醫(yī)學(xué)持續(xù)化發(fā)展。