毛藝璇，李娜

( 沈陽市兒童醫(yī)院，遼寧 沈陽 110000)

0 引言

兒童由于成長(zhǎng)快速，新陳代謝旺盛，身體各項(xiàng)機(jī)能及功能處于全面發(fā)展時(shí)期，體內(nèi)微量元素水平將直接影響身心的健康發(fā)育和成長(zhǎng)。由于兒童具有易挑食、偏食、厭食的特點(diǎn)，致使體內(nèi)微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏導(dǎo)致發(fā)育遲緩，同時(shí)體內(nèi)受體合成與激活、遺傳因素等亦可對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育造成影響，可表現(xiàn)為身材矮小、骨成熟延遲、骨代謝延遲及生長(zhǎng)速率減緩等。

1 鈣與生長(zhǎng)發(fā)育不良的關(guān)系研究

1.1 鈣是人體內(nèi)含量最多的礦物質(zhì)，在許多有機(jī)體功能中起著重要作用，如激素分泌刺激、參與肌肉收縮和神經(jīng)沖動(dòng)傳遞、增強(qiáng)免疫等。值得注意的是，鈣在兒童和青少年時(shí)期的骨骼發(fā)育中起著最重要的作用[1]，90%的鈣存在于骨骼和牙齒，并以離子鈣的形式發(fā)揮其作用，因此，確保足夠的鈣攝入量可以幫助盡量減少生長(zhǎng)問題，促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)、預(yù)防骨質(zhì)疏松[2]，并防止骨折。兒童生長(zhǎng)發(fā)育速度快，對(duì)其需求量較大，若補(bǔ)充不及時(shí)可造成生長(zhǎng)遲緩、睡眠不實(shí)、多汗、煩躁不安，嚴(yán)重者可致佝僂病、“O”形腿、“X”形腿等骨骼畸形[3]。

1.1.1 張玲華等[4]選取2017年1月至2018年12月在佛山市婦幼保健院兒童保健科就診評(píng)估為生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的70例兒童和126名生長(zhǎng)發(fā)育評(píng)估為正常的兒童鈣元素含量進(jìn)行比較，得出生長(zhǎng)發(fā)育遲緩兒童鈣含量明顯較低。

1.1.2 張淑英[5]選取2016年1月至2017年8月于綿陽市404醫(yī)院兒保門診就診的50名矮小癥兒童為觀察組，同期體檢的50名正常兒童為對(duì)照組，采集靜脈血測(cè)定血鈣水平，得出矮小癥患兒血清中鈣水平明顯低于正常兒童。

以上研究結(jié)果均支持鈣缺乏可影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育，致使生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。

1.2 鈣缺乏與生長(zhǎng)發(fā)育的影響機(jī)制

1.2.1 鈣缺乏與受體合成、激活的機(jī)制

骨骼肌形成后，其大小、性能和生理結(jié)構(gòu)保持塑性，其組織則會(huì)對(duì)變化的環(huán)境作出反應(yīng)。胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)是一種重要且被廣泛研究的生長(zhǎng)因子，由一種依賴于活動(dòng)的鈣分泌[6]，通過激活磷酸肌醇3-激酶-雷帕霉素(PI3-K/Akt/mTOR)信號(hào)傳導(dǎo)來實(shí)現(xiàn)骨骼肌肥大。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶過度表達(dá)引起肌肉纖維肥大，表達(dá)鈣調(diào)素Aβ零突變及肌特異性過表達(dá)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑MCIP 1的轉(zhuǎn)基因使肌肉纖維尺寸減小，從而顯示鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶在骨骼肌肥大中的作用。前列腺素F2α作為一種類似激素的信號(hào)分子，增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，激活T細(xì)胞核因子（NFATc），誘導(dǎo)肌肉細(xì)胞生長(zhǎng)[7]。IGF-1/PI3K/Akt/mTOR是提高骨骼肌蛋白質(zhì)合成速率的主要信號(hào)通路。另外，激活此通路還可抑制骨骼肌中蛋白質(zhì)的降解[8]，促進(jìn)骨骼肌的生長(zhǎng)。

1.2.2 鈣缺乏與遺傳紊亂的機(jī)制

鈣離子可通過肌肉收縮調(diào)節(jié)和控制肌肉生長(zhǎng)、代謝和病理信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，由通路中的第二信使來控制條紋肌的正常功能。功能微肽隱藏在非編碼的RNA中，命名為肌調(diào)節(jié)素(myoRegin，MLN)，由骨骼肌特異性RNA編碼。Ca2+-ATP酶（SERCA）是一種重要的肌鈣調(diào)節(jié)因子，MLN對(duì)SERCA的泵活性通過降低鈣的速率來調(diào)節(jié)肌肉的收縮性，在胞質(zhì)內(nèi)通過再攝取進(jìn)入肌漿網(wǎng)（SR），調(diào)節(jié)鈣來控制肌肉松弛的膜泵，MLN直接與SERCA相互作用，阻礙鈣的形成，從而影響生長(zhǎng)[9]。

1.3 鈣缺乏與生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的治療

1.3.1 田義[10]選取 2014年1月至 2015年12月于昆明市人民醫(yī)院就診的120例骨健康發(fā)育不良的兒童進(jìn)行研究，按隨機(jī)分配的原則分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，各 60 例，兩組兒童通過不同方法進(jìn)行補(bǔ)鈣治療，得知兩組骨量減少、骨質(zhì)疏松等營(yíng)養(yǎng)不良的狀況都獲得了明顯的改善。

1.3.2 張妙興[11]選取了東莞市南城區(qū)7~8歲的115名學(xué)生進(jìn)行身高檢測(cè)并對(duì)家長(zhǎng)進(jìn)行問卷調(diào)查，結(jié)果得出足量補(bǔ)充鈣劑的兒童比不補(bǔ)鈣劑的兒童平均身高高出1.5~2cm。

以上研究結(jié)果均支持補(bǔ)充鈣元素對(duì)兒童的生長(zhǎng)發(fā)育具有促進(jìn)作用。

2 鐵與生長(zhǎng)發(fā)育不良的關(guān)系研究

2.1 鐵是人體必需的微量營(yíng)養(yǎng)素，作為電子運(yùn)輸鏈中許多線粒體酶的組成部分，參與能量的產(chǎn)生和耗氧[12]。鐵是造血的重要原料，微量營(yíng)養(yǎng)素鐵缺乏最常見的癥狀是缺鐵性貧血。貧血是全球范圍內(nèi)最常見的公共衛(wèi)生問題，對(duì)人類健康以及社會(huì)和經(jīng)濟(jì)發(fā)展產(chǎn)生極大影響，發(fā)生在生命周期的各個(gè)階段，兒童期尤為普遍。人體各組織中的許多營(yíng)養(yǎng)素需要血細(xì)胞運(yùn)輸，鐵是血紅蛋白重要的功能成分[13]，當(dāng)鐵元素缺乏時(shí)，則會(huì)造成血紅蛋白含量低，影響氧氣的運(yùn)輸，從而影響生長(zhǎng)。兒童缺鐵亦會(huì)造成胃腸道黏膜的萎縮，胃酸分泌不足，產(chǎn)生厭食癥狀，影響生長(zhǎng)發(fā)育[14]。

2.1.1 張晗征選取了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院保健科收治的85例缺鐵性貧血患兒為研究對(duì)象，并與同期50例健康嬰幼兒為對(duì)照組，比較兩組嬰幼兒2歲時(shí)生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)并探討缺鐵性貧血對(duì)嬰幼兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響。結(jié)果顯示身高、身高增長(zhǎng)率、體質(zhì)量、體質(zhì)量增長(zhǎng)率等指標(biāo)均按對(duì)照組、輕度IDA組、中重度IDA組依次降低[15]。

2.1.2 Akodu等招募了89名學(xué)齡前兒童對(duì)缺鐵性貧血的患病率及相關(guān)因素進(jìn)行研究，排除了接受長(zhǎng)期輸血治療的兒童、三個(gè)月內(nèi)接受輸血的兒童、有早產(chǎn)或低出生體重史的兒童等因素。得出結(jié)論：兩歲及以下兒童患缺鐵性貧血的幾率是兩歲以上兒童10倍；體重不足兒童患缺鐵性貧血的風(fēng)險(xiǎn)是正常體重兒童的15倍；有消瘦狀態(tài)的兒童患缺鐵性貧血的風(fēng)險(xiǎn)是體重正常者的19倍[16]。

以上研究結(jié)果均支持鐵缺乏可影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育，致使生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。

2.2 鐵缺乏對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的影響機(jī)制

2.2.1 鐵缺乏與受體合成、激活的機(jī)制

胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）在細(xì)胞生長(zhǎng)、分化中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[17]。貧血時(shí)，細(xì)胞內(nèi)處于缺氧狀態(tài)，體內(nèi)蛋白質(zhì)合成減少，通過IGFBP-1的增加而抑制IGF-1的釋放，磷酸化狀態(tài)時(shí)更為明顯[18]。IGFBP-1活性升高并與具有高親和力的IGFS結(jié)合，進(jìn)而抑制IGFS活性與IGF對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的影響[19]。IGF-1介導(dǎo)的生長(zhǎng)激素對(duì)骨骼生長(zhǎng)具有促進(jìn)作用，調(diào)節(jié)骨髓內(nèi)多種細(xì)胞的增殖與分化[20]，當(dāng)IGF-1分泌量不足時(shí)，生長(zhǎng)激素相應(yīng)分泌減少[18]，進(jìn)而影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育。

轉(zhuǎn)鐵蛋白（Transferrin,TF）是鐵轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的主要循環(huán)結(jié)合蛋白，鐵與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合并在血漿中循環(huán)，是鐵的主要來源。TF可與IGFS結(jié)合，并與胰島素樣生長(zhǎng)因子-3（Insulinlike growth factor-3,IGFBP-3）相互作用，抑制IGFBP-3誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖和凋亡。另外，轉(zhuǎn)鐵蛋白通過受體胞吞作用促進(jìn)IGFS通過毛細(xì)血管壁的轉(zhuǎn)運(yùn)，因此，轉(zhuǎn)鐵蛋白可能不利于IGF-1受體保持完整性[18]。

2.2.2 鐵缺乏與遺傳紊亂的影響機(jī)制

對(duì)于細(xì)胞內(nèi)鐵的穩(wěn)態(tài)，大多數(shù)細(xì)胞能夠通過受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)鐵蛋白內(nèi)吞作用獲得鐵。鐵反應(yīng)元件結(jié)合蛋白1(Iron response element binding protein 1,IREBP 1)和鐵反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（Iron response element binding protein 2,IREBP 2）參與控制轉(zhuǎn)鐵蛋白受體[21]。在細(xì)胞內(nèi)，鐵通過mRNA中的鐵反應(yīng)元件(Iron reaction element,IRE)與RNA結(jié)合的鐵調(diào)節(jié)蛋白(Iron regulatory protein,IRP)相互作用并轉(zhuǎn)錄[22]。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)缺鐵時(shí)，IRP與鐵反應(yīng)元件高度親和并結(jié)合，抑制5‘UTR的mRNA翻譯，并在3’UTR中穩(wěn)定mRNA[23]。IRP與IRES結(jié)合，促進(jìn)鐵的攝取。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鐵含量高時(shí)，IRPS發(fā)生構(gòu)象的改變，IRPS與IRES結(jié)合對(duì)蛋白產(chǎn)生反向的影響。當(dāng)然，這取決于IRE在靶mRNA的5‘-或3’-非翻譯區(qū)中的位置。當(dāng)IRES位于3‘-UTR時(shí)，IRP與mRNA穩(wěn)定結(jié)合，增加TFR 1蛋白的合成，在鐵含量低時(shí)促進(jìn)鐵的攝取；當(dāng)位于5‘-UTR時(shí)，鐵蛋白的翻譯被解除，有利于細(xì)胞鐵的儲(chǔ)存[22]。至此IRPS增加了細(xì)胞對(duì)鐵的吸收，減少了鐵的儲(chǔ)存和輸出，從而維持了細(xì)胞內(nèi)的鐵平衡。

2.3 鐵缺乏與生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的治療

2.3.1 Bhatia等對(duì)117例貧血兒童和53例正常兒童的生長(zhǎng)狀況進(jìn)行了研究，結(jié)論得出貧血兒童的身高和體重較正常兒童明顯降低。Soliman等對(duì)40例缺鐵性貧血患兒在鐵劑治療前后的生長(zhǎng)狀況進(jìn)行了研究，并與正常兒童的生長(zhǎng)狀況進(jìn)行比較，結(jié)論得出，缺鐵性貧血患兒服用鐵劑治療前的生長(zhǎng)速度明顯著減慢；服用鐵劑治療后生長(zhǎng)速度顯著增高[24]。

2.3.2 黃熊熊選取了100名兒童，根據(jù)隨機(jī)的原則，對(duì)A組兒童補(bǔ)鐵，B組兒童不做干預(yù)，6個(gè)月后得出結(jié)果：A組補(bǔ)鐵兒童的體重、身高等生長(zhǎng)發(fā)育的體格指標(biāo)上大于B組[25]。以上研究結(jié)果均支持補(bǔ)充鐵元素對(duì)兒童的生長(zhǎng)發(fā)育具有促進(jìn)作用。

3 鋅與生長(zhǎng)發(fā)育不良的關(guān)系研究

3.1 鋅是人體生命活動(dòng)不可缺少的微量營(yíng)養(yǎng)素，可參與免疫應(yīng)答、遺傳代謝、生長(zhǎng)激素的合成與激活的過程，在體內(nèi)發(fā)揮重要的生理功能和營(yíng)養(yǎng)作用。微量元素鋅缺乏是世界各地普遍存在的營(yíng)養(yǎng)問題，在發(fā)展中國(guó)家尤為嚴(yán)重，主要因其飲食結(jié)構(gòu)的不同、膳食結(jié)構(gòu)中鋅含量較低所致。在我國(guó)兒童中，鋅缺乏是一種常見疾病，主要表現(xiàn)為生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、厭食、消化不良、免疫力低下等[26]，進(jìn)而影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育。

3.1.1 楊冬華[27]選取了河南焦作當(dāng)?shù)匾凰變簣@的1120例3-6歲兒童作為被試者，對(duì)鋅和兒童生長(zhǎng)發(fā)育之間的關(guān)系進(jìn)行研究。通過對(duì)兒童血清檢測(cè)以及體質(zhì)量和生長(zhǎng)發(fā)育之間的數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比分析得知：鋅缺乏組兒童生長(zhǎng)發(fā)育遲緩發(fā)病率高于正常組兒童，因此，鋅對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育具有較大影響。

3.1.2 李凱春等[28]選取了東莞市某醫(yī)院50例3-6歲生長(zhǎng)發(fā)育遲緩兒童作為實(shí)驗(yàn)組，同期50例3-6歲正常發(fā)育兒童作為對(duì)照組，運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)比兩組兒童微量元素鋅檢測(cè)結(jié)果，得知實(shí)驗(yàn)組兒童的微量元素水平均明顯低于對(duì)照組。所以，鋅缺乏可致生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。

以上研究結(jié)果均支持鋅缺乏可影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育，致使生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。

4 鋅缺乏對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的影響機(jī)制

4.1 鋅缺乏與受體合成、激活的影響機(jī)制

鋅在生長(zhǎng)發(fā)育中具有多重作用，GH-IGF系統(tǒng)是人體生長(zhǎng)的主要調(diào)節(jié)系統(tǒng)，胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體(Insulin-like growth factors-1,IGF-1)的產(chǎn)生、激活、磷酸化、脫氧胸苷激酶(Thymic kinase,TK)的活性均與細(xì)胞的生長(zhǎng)分裂有關(guān)[29]。鋅缺乏可降低血中IGF-1濃度，IGF-1受體具有酪氨酸激酶活性，當(dāng)IGF受體被激活后，細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生一系列磷酸化反應(yīng)，鋅通過直接或間接的方式參與磷酸化，改變激酶及其拮抗劑磷酸酶的活性[30]，受體的酪氨酸磷酸化在其激活中起重要作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)分裂與代謝周期。IGF-1受體受蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（Protein tyrosine phosphatase-1B,PTP-1B）的抑制作用而處于磷酸化狀態(tài)[31]，IGF-1激活后刺激細(xì)胞對(duì)胸苷的攝取，產(chǎn)生的TK活性在結(jié)締組織中明顯降低，同時(shí)TK的活性又明顯降低了DNA、蛋白質(zhì)和膠原合成。另一方面，鋅缺乏還會(huì)導(dǎo)致血液中胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白（Insulin-like growth factor binding protein,IGFBPs）分布的改變，致血液中IGF-1濃度的降低，重組IGF-1可以恢復(fù)血液循環(huán)中的IGF-1的水平。因此，鋅缺乏所致生長(zhǎng)發(fā)育遲緩不僅與血清IGF-1濃度過低有關(guān)，還與抑制IGF-1的合成有關(guān)[32]。

4.2 鋅缺乏與遺傳紊亂的影響機(jī)制

鋅作為重要的第二信使，在DNA復(fù)制、細(xì)胞的增殖、分化中起重要作用[33]。母體在排卵期前3-5天飲食中缺鋅可破壞卵母細(xì)胞染色質(zhì)甲基化和著床前的發(fā)育。卵母細(xì)胞在受精后缺鋅，可致染色質(zhì)組織紊亂而導(dǎo)致減數(shù)分裂失敗，破壞卵母細(xì)胞表觀遺傳規(guī)劃，從而使DNA、組蛋白甲基化減少以及重復(fù)原件表達(dá)的增加。因此，妊娠期前后母體缺鋅與胚胎發(fā)育異常、新生兒營(yíng)養(yǎng)不良有密切關(guān)系[32][34]。

SLC39S家族成員中的ZIP13，主要分布于高爾基體上，并在結(jié)締組織的表達(dá)和穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體ZIP 13在骨骼、牙齒和結(jié)締組織的發(fā)育中起著重要作用[31]。Ehler-Danlos綜合征(EDS)是一種先天性結(jié)締組織缺陷病，主要的臨床表現(xiàn)是皮膚彈性過度、關(guān)節(jié)活動(dòng)性高、骨骼肌張力低、皮膚和血管脆弱等。EDS的發(fā)病與ZIP 13異常使鋅穩(wěn)態(tài)失衡，蛋白迅速降解密切相關(guān)。ZIP 13的缺失導(dǎo)致骨形態(tài)發(fā)生蛋白(Bone morphogenetic protein,BMP)介導(dǎo)的基因表達(dá)失調(diào)，BMP信號(hào)可覆蓋多種靶基因，BMP和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β受體均可通過轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β受體激活，并介導(dǎo)核內(nèi)smad信號(hào)分子的定位，smad信號(hào)需要磷酸化才能進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)鋅穩(wěn)態(tài)的改變使磷酸酶活性受到抑制，進(jìn)而增加smad磷酸化，使smad信號(hào)成為鋅信號(hào)傳遞的靶點(diǎn)。因此，ZIP 13可影響該鋅的利用率，進(jìn)而影響生長(zhǎng)發(fā)育[32]。EDS綜合征的發(fā)病，其一個(gè)致病突變?yōu)樘於彼嵩赯IP 13蛋白第64位的甘氨酸，另一個(gè)突變?yōu)閆P 13蛋白中的氨基酸殘基(苯丙氨酸-亮氨酸-丙氨酸)的缺失，這兩種突變的ZP 13蛋白都很容易被含Valosin蛋白連接的泛素-蛋白酶體途徑降解，導(dǎo)致ZP 13蛋白功能下降，進(jìn)而影響骨骼的生長(zhǎng)[35-36]。

4.3 鋅缺乏與生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的治療

4.3.1 補(bǔ)充微量元素鋅對(duì)缺鋅兒童的IGF-1水平及生長(zhǎng)發(fā)育具有積極影響。

Hamza等[30]選取了50例身材矮小的缺鋅兒童，與50例血清鋅水平正常的兒童，對(duì)所有受研究?jī)和涗汚uxology參數(shù)、骨齡、實(shí)驗(yàn)室檢查等,并對(duì)所有研究?jī)和诜蛩徜\(50mg/d)3個(gè)月后，再次重復(fù)所有實(shí)驗(yàn)室測(cè)定。研究結(jié)果顯示，3個(gè)月后鋅缺乏者與非缺鋅者，身高SDS、血清Zn、IGF-1、IGFBP-3顯著升高，因此可得出結(jié)論，補(bǔ)鋅對(duì)缺鋅兒童生長(zhǎng)發(fā)育有促進(jìn)的作用。

4.3.2 Wilson等[37]研究了孕婦血清循環(huán)中鋅水平與母體內(nèi)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育關(guān)系，結(jié)果表明鋅可通過胎盤進(jìn)入胎兒循環(huán)，通過臍血濃度產(chǎn)生影響，母體鋅缺乏嚴(yán)重，可使胎兒生長(zhǎng)減慢，嚴(yán)重可影響著床率和胎盤生長(zhǎng)。所以，妊娠期注意監(jiān)測(cè)母體血液中鋅水平、增加膳食鋅攝入量有利于胎兒穩(wěn)定生長(zhǎng)。

以上研究結(jié)果均支持補(bǔ)充微量元素鋅對(duì)兒童的生長(zhǎng)發(fā)育具有促進(jìn)作用。

4.4 錳與生長(zhǎng)發(fā)育不良的關(guān)系研究

4.4.1 錳在人體內(nèi)需要量較小，主要在人類骨形成和代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。適量的錳可參與活化硫酸軟骨素合成的酶系統(tǒng)，促進(jìn)骨質(zhì)的合成[38]，維持骨骼的正常生長(zhǎng)和發(fā)育。錳缺乏較少見，當(dāng)食物中錳攝入不足，或食物中鈣、磷和鐵成分過多而干擾了錳的吸收、或消化道疾病使錳吸收發(fā)生障礙，可引起錳缺乏，從而抑制骨骼的合成，造成軟骨發(fā)育不良、骨化緩慢、骨質(zhì)硬度下降，導(dǎo)致骨折[39]。

4.4.1.1 楊學(xué)東選取了62名錦州市古塔區(qū)婦幼保健院兒保門診體檢發(fā)現(xiàn)的營(yíng)養(yǎng)不良患兒作為實(shí)驗(yàn)組，67名同期正常兒童作為對(duì)照組，取腦后枕部頭發(fā)約0.5g進(jìn)行樣本處理，結(jié)論得出：營(yíng)養(yǎng)不良患兒頭發(fā)中錳的含量明顯低于正常兒童[40]。

4.4.1.2 LM Chen等研究了72名孕婦對(duì)母嬰的母血和臍帶血錳水平與出生體重的關(guān)系。采集產(chǎn)婦分娩前3天內(nèi)的血樣、自然分娩或剖宮產(chǎn)時(shí)的臍帶血，采用單因素分析確定所有潛在的混雜因素，包括母親(年齡、受教育程度、胎次、家庭月收入、孕期被動(dòng)吸煙、懷孕前BMI和血紅蛋白濃度)和嬰兒(胎齡、性別)；用多元線性回歸模型描述嬰兒出生體重、錳濃度與主要混雜因子之間的關(guān)系。研究結(jié)果顯示，母血中錳濃度與出生體重呈非線性關(guān)系；分娩時(shí)母血錳濃度與出生體重呈近倒U型關(guān)聯(lián)；這表明，錳對(duì)胎兒生長(zhǎng)有重要作用，低錳或高錳都與低出生體重有關(guān)，會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生不利影響[41-42]。

以上研究結(jié)果均支持錳缺乏可影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育。

4.4.2 錳缺乏對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育不良的影響機(jī)制

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α和IGF-1在青春期進(jìn)程中起重要作用，長(zhǎng)期接觸錳對(duì)這兩種因子有不同影響[43]。在內(nèi)側(cè)基底下丘腦(MBH)中，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α在的表達(dá)無明顯變化，而IGF-1的表達(dá)呈明顯增強(qiáng)狀態(tài)。錳在MBH中對(duì)IGF-1的激活具有潛在的作用，IGF-1作為受錳影響的上游效應(yīng)，激活基底下丘腦中的蛋白激酶B（AKT），AKT作為轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)，對(duì)雷帕霉素哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)(mTOR)具有調(diào)節(jié)作用。在體外，錳刺激下丘腦IGF-1釋放并直接進(jìn)入第三腦室促進(jìn)下丘腦βIGF -1受體(IGF-1R)和AKT在POA/AVPV區(qū)的表達(dá)。IGF-1通過整個(gè)大腦神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞上的1型受體發(fā)揮作用，β-IGF-1R和AKT中的錳被IGF-1R拮抗劑JB1所阻斷。IGF -1受體拮抗劑(JB1)可抑制細(xì)胞增殖并抑制IGF-1R的磷酸化[44]。錳可通過直接并持續(xù)刺激MBH中的神經(jīng)元末端并釋放青春期前黃體生成素釋放激素（LHRH）[45],進(jìn)而影響下游效應(yīng)。錳激活可溶性鳥苷酰環(huán)化酶，誘導(dǎo)cGMP-蛋白激酶G通路并刺激LHRH的分泌。COX-2作為PGE必需酶的限速誘導(dǎo)形式，能夠快速合成并釋放，錳誘導(dǎo)MBH中COX-2的表達(dá)，并直接激活MBH中的COX-2，它可產(chǎn)生于膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元、膠質(zhì)源性表皮生長(zhǎng)因子等，與ME中的特定受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，使COX-2含量增加[43]，從而推動(dòng)青春期發(fā)育的進(jìn)程[46]。

4.4.3 錳缺乏與生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的治療

錳一般可以在正常飲食中獲得，植物性食物是供給身體錳的主要來源，小麥、稻米中錳含量較高, 但加工愈精細(xì), 錳的含量愈少, 茶葉和咖啡中含錳也很豐富[47]。

目前，國(guó)內(nèi)外為對(duì)錳元素等在生長(zhǎng)發(fā)育方面的研究較少，有待成為生長(zhǎng)發(fā)育方面的新熱點(diǎn)。