林欣，詹學(xué)

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院消化科，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室，國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地，兒科學(xué)重慶市重點實驗室，重慶 400000）

0 引言

過敏性紫癜（Henoch-Sch?nlein Purpura，HSP）是兒童最常見的系統(tǒng)性血管炎之一，它的特征是IgA1免疫復(fù)合物的沉積[1]，因此也被稱為 IgA 血管炎（IgA vasculitis，IgAV）[2]，常累及皮膚、胃腸道、關(guān)節(jié)、腎臟[3]。HSP年發(fā)病率約為6-24/10萬，男性多于女性，男女比例約為1.4：1[4]。超過90%的患者年齡10歲以下，平均6歲[5]。約50%至75%的患者出現(xiàn)胃腸道癥狀，影響早期預(yù)后；約20%到60%的患者有腎臟受累，被稱為紫癜性腎炎（Henoch-Sch?nlein purpura nephritis，HSPN），腎臟受累的嚴重程度影響HSP患兒的長期預(yù)后[4]。HSPN的表現(xiàn)多種多樣，從無癥狀血尿和/或蛋白尿到腎炎綜合征、腎病綜合征和急進性腎小球腎炎，甚至進展為腎功能衰竭[3]。大多數(shù)HSPN都是輕微且自限的，但有6%-20%的HSPN患者將發(fā)展為慢性腎臟疾病，且高達2%的患者會發(fā)展為終末期腎臟疾病[4]。為了預(yù)防或延緩終末期腎病的發(fā)生，早期診斷HSPN至關(guān)重要。國內(nèi)外大量研究表明流行病學(xué)、臨床特征以及一些異常的實驗室結(jié)果對HSPN具有預(yù)測作用。本文就HSP患兒腎損害的實驗室危險因素進行歸納總結(jié)，以期對HSPN的預(yù)防及早期干預(yù)提供參考價值。

1 紅細胞分布寬度（red cell distribution width，RDW）

Zhu等[1]對廣西醫(yī)科大學(xué)兒科225例HSP患者和健康體檢中心192例健康對照者進行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)HSPN組RDW-CV水平明顯高于HSP組和健康對照組，并與紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、IgA 和尿蛋白呈正相關(guān)，還提出RDW可能是HSPN的一個獨立的、可重復(fù)性的預(yù)測因子。而且通過二元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，將RDW和ESR作為聯(lián)合生物標志物預(yù)測HSPN，比單獨使用RDW或ESR具有更好的敏感性和特異性；當RDW-CV和ESR聯(lián)合臨界值為28.2%時，其敏感度和特異度分別為85.8%和93.8%。其機制可能在于RDW與炎癥狀態(tài)、EPO下降及紅細胞變形性之間有密切關(guān)系[6-8]，而炎癥反應(yīng)可能參與了HSPN的發(fā)病過程[9]，還有研究發(fā)現(xiàn)EPO下降、紅細胞變形性降低會增加腎臟受累的風(fēng)險[10,11]。未來還可進一步研究確定指示HSPN患者特定風(fēng)險的特定RDW值。

2 白細胞（white blood cell，WBC）計數(shù)

有研究發(fā)現(xiàn)WBC>15×109/L與HSP腎損害高度相關(guān)，而WBC在10×109/L~15×109/L與腎損害無統(tǒng)計學(xué)關(guān)系[12]。?zdemir等[13]也發(fā)現(xiàn)中性粒細胞和單核細胞在HSP內(nèi)臟受累患者的免疫反應(yīng)的產(chǎn)生中起重要作用，且單核細胞計數(shù)的預(yù)測價值略好于中性粒細胞計數(shù)，但白細胞計數(shù)預(yù)測價值比單核細胞計數(shù)和中性粒細胞計數(shù)都更可靠。其機制可能與炎癥誘導(dǎo)因子觸發(fā)中性粒細胞分泌的炎癥介質(zhì)引起組織損傷有關(guān)[14]。在正常情況下，凋亡的中性粒細胞被巨噬細胞清除，以維持免疫穩(wěn)定，而凋亡的中性粒細胞清除減少被認為與自身免疫性疾病有關(guān)[15]。

3 血小板（platelet）計數(shù)

肖李艷等[16]研究發(fā)現(xiàn)血小板升高是HSP腎臟受損的危險因素。Elmas等[17]推測血小板增多可能是HSP腎臟受累的早期和有用的指標。還有學(xué)者分析發(fā)現(xiàn)血小板>500×109/L與HSP腎損害高度相關(guān)[12]。機制可能是白細胞釋放的氧自由基導(dǎo)致內(nèi)皮細胞腫脹，加重血小板等粘附在血管內(nèi)皮細胞上，進而導(dǎo)致微血管損傷，再通過多種途徑聚集在腎小球微血管處，改變腎小球通透性，加重腎臟損害[16]。但在兩項小型研究中，沒有發(fā)現(xiàn)抗血小板藥物(雙嘧達莫、賽庚啶、水楊酸鹽)對預(yù)防HSP的腎臟疾病方面有任何益處[18]。

4 第7天尿檢（urinalysis on day 7，7d-UA）

Kawashima等[19]一項多中心的回顧性研究發(fā)現(xiàn)HSP患者確診后7d-UA異?？赡苁浅掷m(xù)性腎炎的獨立危險因素，7d-UA異常的兒童可能會發(fā)生持續(xù)性腎臟損害，尤其是持續(xù)性蛋白尿，還提出7d-UA異?？赡苁?個月尿檢（6m-UA）異常的獨立危險因素；而且確診HSP后隨訪7天可能能夠充分預(yù)測持續(xù)性腎炎，正常的7d-UA對6m-UA有高度陰性預(yù)測價值，這可能對縮短HSP的隨訪時間有一定作用。根據(jù)7d-UA的結(jié)果可以對HSP患兒進行分層，有助于早期使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑來預(yù)防HSP患兒終末期腎功能衰竭，但還需要進一步在前瞻性研究中予以證實。

5 血清中期因子（midkine，MK）

MK是一種13kDa的肝素結(jié)合生長因子，具有促進炎癥細胞的組織浸潤，誘導(dǎo)促炎細胞因子、細胞外基質(zhì)成分和金屬蛋白酶的表達的作用。研究發(fā)現(xiàn)MK與惡性腫瘤、缺血性疾病、炎癥性疾病和自身免疫性疾病有關(guān)[20]。Su等[20]對92名HSP兒童和60名健康兒童進行前瞻性研究表明血清MK可作為診斷HSP的有用生物標志物和腎臟受累的預(yù)測指標。HSPN的MK閾值濃度為295.58 pg/mL，MK預(yù)測HSPN敏感性為80.6%，特異性為88.3%（MK的AUCROC為0.902，95%CI為0.841~0.963，P<0.001）。機制可能與MK促進腎臟缺血性損傷時炎癥細胞的遷移，并通過誘導(dǎo)趨化因子來促進缺血組織損傷的擴大有關(guān)。

6 胱抑素C（cystatin C，Cys C）

Cys C是一種13 kDa的內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，可以被腎小球自由過濾，被腎小管重吸收和分解，被認為是一個有希望的腎功能障礙的標志物[21]。宋均壓等學(xué)者[22]的研究提示CysC升高是腎臟受累的獨立危險因素。原因可能是HSP患兒CysC升高導(dǎo)致caspase活性降低，誘導(dǎo)腎臟局部炎性細胞凋亡、清除免疫復(fù)合物的能力下降，從而使腎臟繼續(xù)受損。

7 其他

研究發(fā)現(xiàn)[23,24]纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)IB）是HSP 腎損傷獨立危險因素。原因可能是腎損害導(dǎo)致FIB水平升高，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，促進小血管形成血栓。同時，F(xiàn)IB表達升高可損害腎小球系膜，促進體內(nèi)新月體形成，進一步加重腎損害程度，造成惡性循環(huán)。Demircio?lu等[25]通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）高于正常水平的HSP患者腎臟受累的風(fēng)險增加了6.57倍，提出高CRP水平是HSP腎臟受累的危險因素。但Chan等[12]分析表明CRP升高與HSPN無關(guān)。Wang等[26]提出D-二聚體水平升高與腎臟損害獨立相關(guān)，D-二聚體水平升高者發(fā)生HSPN的風(fēng)險比D-二聚體水平未升高者高出4.09倍，但其機制尚未明確。研究發(fā)現(xiàn)[24,27]HDL水平降低是HSP腎損害的獨立危險因素，但目前機制尚不清楚，可能與腎小球硬化和腎小球損傷有關(guān)。還有抗鏈球菌溶血素O(antistreptolysin O，ASO)增高[28]、補體 3（Complement 3，C3）降低[12]也被發(fā)現(xiàn)與 HSP腎損害有關(guān)。

8 小結(jié)

HSP患兒的長期預(yù)后與腎損害密切相關(guān)，及早識別HSP腎臟受累的危險因素對預(yù)防和治療具有重要意義。雖然腎臟活檢是評估腎臟疾病的最佳方法，但它昂貴、有侵入性、臨床風(fēng)險大，且不是所有患者都能耐受，而血液、尿液等實驗室標本容易獲得，實驗室危險因素有望成為預(yù)測HSP腎損害的重要參考指標。未來還需進一步研究證實有風(fēng)險的實驗室指標與HSPN相關(guān)的機制以及確定具體數(shù)值，以及早識別及干預(yù)，有助于預(yù)防或延緩腎損害的發(fā)生，改善HSP患兒的預(yù)后。