孔思瑾，劉金同

精神分裂癥是臨床常見且至今病因未明的重性精神障礙，具有認(rèn)知、思維、情感、意志行為等多方面的異常表現(xiàn)。在上世紀(jì)70年代，Gallhofer首次提出，精神分裂癥除了陽(yáng)性和陰性癥狀外，還存在獨(dú)立的第三種癥狀成分，即認(rèn)知功能損害。隨后，越來(lái)越多的學(xué)者證實(shí)，認(rèn)知功能障礙是精神分裂癥患者的臨床核心癥狀之一，且部分先于精神病癥狀的出現(xiàn)，對(duì)精神分裂癥的高危人群具有預(yù)測(cè)作用[1-2]。相關(guān)研究[3]表明認(rèn)知功能的改善不僅可以緩解患者的各項(xiàng)臨床癥狀，提高患者的治療依從性，同時(shí)可大大提高患者的社會(huì)功能和生活質(zhì)量，最終促進(jìn)患者整體功能的恢復(fù)，對(duì)患者回歸社會(huì)有積極的現(xiàn)實(shí)意義。為此，我們觀察利培酮、喹硫平、阿立哌唑三種非經(jīng)典抗精神病藥物對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者認(rèn)知功能的療效,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年4月—2019年4月在安徽省精神衛(wèi)生中心住院的首發(fā)精神分裂癥患者90例，根據(jù)入院時(shí)間分為利培酮組、喹硫平組、阿立哌唑組，每組30例。研究過(guò)程中喹硫平組因自動(dòng)出院退出1例，最終完成89例，其中利培酮組30例，喹硫平組29例，阿立哌唑組30例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合ICD-10中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且未服用過(guò)抗精神病藥物的首發(fā)患者；(2)年齡20～60歲；(3)陽(yáng)性與陰性癥狀量表評(píng)分(PANSS)≥70分，至少有1項(xiàng)精神癥狀≥4分；(4)需取得患者和/或家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往正規(guī)服用抗癲癇藥、鎮(zhèn)靜催眠藥等顯著影響認(rèn)知功能藥物的患者；(2)嚴(yán)重或未穩(wěn)定控制的軀體疾病和腦器質(zhì)性疾病，精神發(fā)育遲滯，酒、物質(zhì)依賴者；(3)有本資料中涉及到的抗精神病藥物的禁忌證；(4)有視覺或聽覺障礙，不能完成測(cè)試者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：(1)因嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)或治療效果欠佳等導(dǎo)致停藥或換用其他藥物進(jìn)行治療；(2)因軀體疾病導(dǎo)致需立即接受內(nèi)、外科治療而終止研究；(3)家屬或患者不合作，要求退出本研究；(4)出現(xiàn)嚴(yán)重錐體外系不良反應(yīng)需合并苯海索(≥6 mg/d)者。利培酮組男16例，女14例，年齡(28.20±8.36)歲，家族史陽(yáng)性2例，陰性28例，受教育年限(12.13±3.88)年，病程(9.88±8.88)月；喹硫平組男16例，女13例，年齡(28.80±7.92)歲，家族史陽(yáng)性2例，陰性27例，受教育年限(12.72±3.8)年，病程(10.41±7.54)月；阿立哌唑組男17例，女13例，平均年齡(27.53±6.71)歲，家族史陽(yáng)性2例，陰性28例，受教育年限(12.97±3.49)年，病程(10.63±8.88)月。3組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者接受利培酮、喹硫平或阿立哌唑治療，藥物從小劑量開始增加，依據(jù)病情需要增至利培酮3～8 mg/d，喹硫平400～750 mg/d，阿立哌唑15～30 mg/d，治療期間不合并使用其他抗精神病藥物，且不進(jìn)行電休克治療。在急性期出現(xiàn)嚴(yán)重錐體外系不良反應(yīng)時(shí)，合并應(yīng)用抗膽堿藥物(苯海索2～4 mg/d)，但不作為預(yù)防用藥。出現(xiàn)嚴(yán)重且頑固的睡眠障礙時(shí)，短期合并短效苯二氮卓類藥物、右佐匹克隆、唑吡坦。采用可重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)評(píng)估工具(RBANS)評(píng)估患者入院當(dāng)天和治療4周后的認(rèn)知功能。研究前對(duì)評(píng)定者進(jìn)行一致性培訓(xùn)，在收集樣本前，對(duì)2位評(píng)估者的一致性進(jìn)行計(jì)算，一致性檢驗(yàn)系數(shù)Kappa=0.86。

治療期間具體合并用藥記錄如下：利培酮組5人因睡眠障礙予以相應(yīng)藥物(短效苯二氮卓類藥物、右佐匹克隆、唑吡坦)處理；出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)11人，其中急性肌張力障礙2人，予以東莨宕堿0.3 mg肌注；靜坐不能5人，予以β受體阻滯劑(心得安)；類帕金森癥(震顫或肌張力增高)4人，根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度予以苯海索2～4 mg/d。喹硫平組4人因睡眠障礙予以相應(yīng)藥物處理；1人因發(fā)生類帕金森癥(震顫)使用苯海索4 mg/d。阿立哌唑組7人因睡眠障礙予以相應(yīng)藥物處理；出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)6人，其中急性肌張力障礙1人，予以東莨宕堿0.3 mg肌注；靜坐不能2人，予以β受體阻滯劑(心得安)；類帕金森癥(震顫或肌張力增高)3人，根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度予以苯海索2～4 mg/d。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)評(píng)估工具(repeatable battery for the assessment of neuropsychological status，RBANS)對(duì)患者進(jìn)行認(rèn)知功能的評(píng)定，該量表由即刻記憶、視覺廣度、言語(yǔ)功能、注意力、延時(shí)記憶5個(gè)維度組成。該量表無(wú)明顯學(xué)習(xí)效應(yīng)，可作為療效評(píng)定。上述各條目先以原始得分計(jì)分，通過(guò)查表可得出各個(gè)維度的對(duì)應(yīng)分值，計(jì)算各維度分值之和后，再次查表得到總分。采用陽(yáng)性或陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)評(píng)定臨床癥狀的嚴(yán)重程度，PANSS具有良好的信度和效度及較高的敏感性和有效性，可全面地反映出精神病理全貌。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前RBANS評(píng)分比較 治療前利培酮組、喹硫平組和阿立哌唑組RBANS得分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者治療前RBANS評(píng)分比較 分

2.2 3組患者治療前后RBANS評(píng)分比較 治療4周后，利培酮組和喹硫平組除言語(yǔ)功能外，即刻記憶、視覺廣度、注意力和延時(shí)記憶4個(gè)維度得分和總分與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；阿立哌唑組在RBANS量表涉及的所有認(rèn)知維度得分和總分與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組患者治療前后RBANS評(píng)分比較 分

2.3 3組患者治療前后RBANS評(píng)分差值比較 3組患者治療后RBANS評(píng)分與治療前差值在即刻記憶、言語(yǔ)功能、延時(shí)記憶和總分上比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，進(jìn)一步兩兩比較顯示，阿立哌唑組在即刻記憶、言語(yǔ)功能、延時(shí)記憶和總分上與利培酮組和喹硫平組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。利培酮組和喹硫平組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 3組患者治療前后RBANS評(píng)分差值比較 分

3 討論

目前已有大量的研究證實(shí)精神分裂癥患者存在廣泛而持久的認(rèn)知障礙，包括注意力、語(yǔ)言和非語(yǔ)言記憶、執(zhí)行功能、信息加工速度、語(yǔ)言流暢性、空間能力等方面。認(rèn)知功能的損傷嚴(yán)重影響了患者的職業(yè)功能和生活質(zhì)量，甚至是造成精神殘疾的重要因素。認(rèn)知功能的恢復(fù)程度也是預(yù)測(cè)患者遠(yuǎn)期預(yù)后和是否可以重新回歸社會(huì)的重要因子，因此臨床工作者和科學(xué)研究者已充分認(rèn)識(shí)到改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能已成為臨床治療的主要目的，這對(duì)提高患者生活質(zhì)量和職業(yè)能力，使其回歸家庭和社會(huì)，減少醫(yī)療資源浪費(fèi)都大有裨益[4]。大量的研究證實(shí)經(jīng)典的抗精神病藥物對(duì)患者認(rèn)知功能無(wú)明顯改善作用，且長(zhǎng)期服用會(huì)加重認(rèn)知損害及其他方面的不良反應(yīng)，現(xiàn)已不作為臨床一線用藥。非經(jīng)典抗精神病藥物因其耐受性好、不良反應(yīng)少在臨床治療中受到青睞，也給認(rèn)知受損的精神分裂癥患者帶來(lái)了福音。

本資料結(jié)果顯示，所選的3種非經(jīng)典抗精神病藥物對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者的認(rèn)知功能均有改善作用，但存在部分差異。利培酮和喹硫平除言語(yǔ)功能外，在記憶功能(包括即刻記憶和延遲記憶)、視覺廣度和注意力方面對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者的改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；阿立哌唑?qū)κ装l(fā)精神分裂癥患者的記憶功能(包括即刻記憶和延遲記憶)、視覺廣度、言語(yǔ)功能和注意方面的改善均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且在記憶功能、言語(yǔ)功能和總分方面優(yōu)于利培酮和喹硫平。既往研究中，F(xiàn)ranz等[5]發(fā)現(xiàn)，利培酮可以提高首發(fā)精神分裂癥患者的語(yǔ)言工作記憶、警覺性和執(zhí)行功能。Shapiror等[6]研究發(fā)現(xiàn)阿立哌唑?qū)τ诰穹至寻Y患者的工作性記憶具有明顯的改善作用。Stip E等[7]臨床研究發(fā)現(xiàn)利培酮和阿立哌唑改善注意力、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)和執(zhí)行功能的效果明顯。Kivircik等[8]研究結(jié)果顯示喹硫平可顯著改善精神分裂癥的言語(yǔ)學(xué)習(xí)、記憶、注意力等。楊莉[9]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)富馬酸喹硫平治療8周后,患者的認(rèn)知過(guò)程、認(rèn)知穩(wěn)定性和短時(shí)記憶有顯著改善。上述研究結(jié)果均認(rèn)為非經(jīng)典抗精神病藥物對(duì)精神分裂癥患者的認(rèn)知具有改善作用。

在既往研究[10]中發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑因其不良反應(yīng)少，合并使用抗膽堿能藥物的幾率低，降低認(rèn)知二次損傷，故在臨床上更值得推薦。本資料中，阿立哌唑與利培酮和喹硫平進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示在記憶功能和言語(yǔ)功能方面阿立哌唑優(yōu)于利培酮和喹硫平。這與先前學(xué)者的研究相一致，吳義高等[11]關(guān)于阿立哌唑與利培酮的療效分析顯示，阿立哌唑在處理速度、記憶和問(wèn)題解決能力等方面均有效果，且較利培酮改善明顯。彭瑾等[12]在研究結(jié)果中表示阿立哌唑?qū)τ谟洃浌δ艿母纳坡詢?yōu)于利培酮與奧氮平。但可能因樣本數(shù)量、選擇條件、觀察時(shí)間、測(cè)量工具等因素造成的差異，導(dǎo)致存在不一致的研究成果，如Bilder等[13]研究顯示，與其他非典型抗精神病藥物相比較，利培酮對(duì)分裂癥患者記憶的改善更明顯。

精神分裂癥患者的記憶障礙主要表現(xiàn)在瞬間記憶障礙、短時(shí)記憶障礙、長(zhǎng)時(shí)記憶障礙和工作記憶障礙幾個(gè)方面[14]，并且在瞬間記憶和長(zhǎng)時(shí)記憶方面受到的損害更為嚴(yán)重[15]。曾認(rèn)為精神分裂癥患者的記憶障礙是繼發(fā)于注意缺陷之后的癥狀，但根據(jù)研究[16]證明，記憶障礙與注意障礙是相互獨(dú)立的疾病表現(xiàn)。而精神分裂癥患者的言語(yǔ)功能下降可表現(xiàn)為自發(fā)產(chǎn)生詞匯的能力降低，在測(cè)試中可以表現(xiàn)為所能說(shuō)出的符合題目要求的詞匯量減少或言語(yǔ)記憶能力減退(回憶詞匯的正確性下降)。這與之前國(guó)內(nèi)學(xué)者彭瑾等[12]研究結(jié)果一致，在言語(yǔ)流暢、分類完成、記憶及線性判斷上，阿立哌唑?qū)颊叩母纳苾?yōu)于利培酮和奧氮平，這可能與阿立哌唑?qū)ο嚓P(guān)5-HT受體的激活和改善作用有關(guān)。

本資料也存在一些不足之處，樣本量偏小，隨訪周期僅達(dá)4周，缺乏長(zhǎng)期的追蹤調(diào)查，不能更好地說(shuō)明治療對(duì)精神分裂癥患者認(rèn)知水平的長(zhǎng)期影響。對(duì)精神分裂癥患者的認(rèn)知功能評(píng)估手段較單一，使得研究結(jié)果不夠飽滿。當(dāng)患者因抗精神病藥物治療而產(chǎn)生錐體外系副反應(yīng)時(shí)，予以抗膽堿藥物處理，但抗膽堿藥物對(duì)認(rèn)知功能的損傷所造成的偏倚，研究中未能排除。今后努力的方向是進(jìn)一步增大樣本量、完善研究設(shè)計(jì)，并將更多的認(rèn)知治療方法加入到研究過(guò)程中，切實(shí)為患者提供可靠的幫助。