張松濤，肖元元，郭 慧，高清歌，魏 麗

1.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，上海200233；2.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院老年病科，上海200233

克蘭費(fèi)爾特綜合征（Klinefelter syndrome，KS）是一種染色體核型異常疾病，既往報(bào)道活產(chǎn)新生兒患病率為1/500～1/1 000［1］。典型臨床表現(xiàn)包括睪丸小而硬、外生殖器及第二性征發(fā)育不全、促性腺激素水平明顯升高、不育、男性乳房發(fā)育、學(xué)習(xí)認(rèn)知功能障礙等，可伴有糖尿病、肥胖、代謝綜合征、骨質(zhì)疏松等。報(bào)道［2］顯示，患有KS 的4～12 歲男孩中37%伴有低密度脂蛋白升高，30%伴有中心性肥胖，24%伴有胰島素抵抗，7%伴有代謝綜合征。而在成年患者中，超重［體質(zhì)量指數(shù)（body mass index， BMI） ≥25 kg/m2］ 比例達(dá)42.6%，高血糖（包括糖尿病和糖尿病前期）和血脂異常（包括高總膽固醇、高三酰甘油和低高密度脂蛋白）的患病率分別為38.8%和19.1%［3］，骨量減少和/或骨質(zhì)疏松的比例為42.5%［4］。該病在兒童期臨床表現(xiàn)不典型，青春發(fā)育期及成年期除性發(fā)育異常外，還伴有代謝綜合征，容易發(fā)生漏診、誤診。本文報(bào)道1 例以血糖升高為主訴就診的KS患者，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

1.1 基本資料

患者，男性，32 歲，因發(fā)現(xiàn)血糖升高10 月余入院。本次入院前10 月發(fā)現(xiàn)血糖明顯升高，靜脈隨機(jī)血糖19.7 mmol/L，無明顯口干、多飲、多尿、多食、體質(zhì)量下降等，診斷為糖尿病。初期給予預(yù)混胰島素治療（具體不詳），后自行調(diào)整為口服藥物（具體不詳），血糖控制不佳。2018年10月23日至上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院東院門診查胰島功能：空腹血糖19.7 mmol/L（4.1～5.9 mmol/L）、胰 島 素2.8 μU/mL （2.6～24.9 μU/mL）、C肽1.0 ng/mL（1.1～4.4 ng/mL），餐后2 h血糖21.2 mmol/L（3.9～7.8 mmol/L）、胰島素3.6 μU/mL、C 肽1.2 ng/mL。為進(jìn)一步控制血糖予收治入院。既往否認(rèn)特殊疾病史、家族性遺傳病史，離異，未育。追問病史，患者青春期性發(fā)育遲緩，陰毛發(fā)育不良，初中未畢業(yè)，23 歲結(jié)婚，婚前有遺精，婚后無性生活，無明顯性沖動(dòng)，無陰莖勃起。入院后查體：身高173 cm，體質(zhì)量56 kg，BMI 18.7 kg/m2，嗅覺、視力、智力均正常；面部無胡須，未見喉結(jié)，雙側(cè)乳腺無發(fā)育，心肺腹查體無異常；生殖器檢查見陰莖短小，發(fā)育不全，雙側(cè)睪丸可見，體積偏小，男性Tanner 分期1 期（睪丸體積左側(cè)2.9 cm3，右側(cè)2.1 cm3；陰莖長度4.5 cm，周徑7 cm），陰毛稀少，未呈菱形分布；四肢肌力、肌張力正常，神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性。

1.2 輔助檢查

患者入院后完善相關(guān)檢查，血常規(guī)、肝腎功能未見異常；血鈉131 mmol/L（參考值：136～146 mmol/L）；尿葡萄糖++++，尿酮體++；血?dú)夥治鍪緋H 值7.42，乳酸1.1 mmol/L；糖化血紅蛋白14.9%（參考值：4.3%～6.5%）。糖尿病相關(guān)抗體：抗胰島素抗體陰性，抗谷氨酸脫羧酶抗體0 U/mL，抗酪氨酸磷酸化酶抗體0 U/mL（胰島細(xì)胞抗體、鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體8抗體未開展檢驗(yàn)）。血脂：總膽固醇6.7 mmol/L（參考值：2.8～5.9 mmol/L），三酰甘油0.87 mmol/L（參考值：0.45～1.81 mmol/L），高密度脂蛋白1.10 mmol/L（參考值：＞1.03 mmol/L），低密度脂蛋白4.64 mmol/L（參考值：＜4.10 mmol/L）。甲狀腺功能、皮質(zhì)醇/促腎上腺皮質(zhì)激素節(jié)律未見異常。性激素檢驗(yàn)：卵泡刺激素（folliclestimulating hormone，F(xiàn)SH） 39.60 IU/L （男性參考值：1.27～19.26 IU/L）、黃 體 生 成 素（luteinizing hormone，LH）13.18 IU/L（男性參考值：1.24～8.62 IU/L）、睪酮0.95 nmol/L（18～66 歲男性參考值：6.07～27.10 nmol/L）、性激素結(jié)合球蛋白62.9 nmol/L（20～49 歲男性參考值：18.3～54.1 nmol/L）、血清游離睪酮指數(shù)1.5%（男性參考值：24.3%～110.2%）、硫酸脫氫表雄酮140.50 μg/dL（15～55 歲 男 性 參考值：146.00～591.00 μg/dL）、雄 烯 二 酮0.48 ng/mL（男性參考值：0.40～2.60 ng/mL）。陰囊超聲：雙側(cè)睪丸體積較小，右側(cè)睪丸鈣化灶，雙側(cè)附睪未見異常。前列腺超聲：未見明顯增大。骨密度：骨質(zhì)疏松（腰椎第1～4 椎體T 值總和為-4.3，左髖關(guān)節(jié)T 值總和為-2.5）。垂體增強(qiáng)磁共振未見明顯異常。

1.3 診斷和治療分析

患者初期診斷為糖尿病。既往未行婚前檢查，婚后無性生活、無明顯性沖動(dòng)、無陰莖勃起等。我院診治過程中查體見患者性器官發(fā)育不全，第二性征不明顯，睪酮水平降低，LH、FSH 水平增高，表現(xiàn)為高促性腺激素性性腺功能減退癥，排除垂體病變，初步考慮為性腺發(fā)育不全。結(jié)合患者同時(shí)存在骨質(zhì)疏松、脂代謝紊亂等，臨床考慮診斷為KS。進(jìn)一步行外周血染色體核型分析，其染色體核型為47，XXY，從而確診KS。患者以血糖升高入院，入院時(shí)存在糖尿病酮癥，無酸中毒，經(jīng)積極治療酮癥轉(zhuǎn)陰；糖尿病抗體陰性，胰島功能較差（空腹C肽偏低，餐后2 h C 肽不足）。予以預(yù)混胰島素（總劑量16 IU）+二甲雙胍（每次0.5 g，每日2次）降糖、補(bǔ)鈣改善骨代謝（碳酸鈣D3 每次600 mg，每日1 次；阿法骨化醇每次0.25 μg，每日1 次）、補(bǔ)充雄激素（十一酸睪酮每次40 mg，每日2 次） 等治療，空腹血糖控制在5～8 mmol/L，餐后2 h 血糖5～11 mmol/L。予出院，出院診斷KS、2型糖尿病合并酮癥、骨質(zhì)疏松、高膽固醇血癥。

2 討論

KS 是由異常的染色體核型引起的［5-6］。其經(jīng)典的染色體核型為47，XXY，占全部患者的90%［7］。報(bào)道［8］顯示，約每660 名新生兒有1 例患KS。KS 患者多在青春期開始出現(xiàn)典型的性發(fā)育不全表現(xiàn)。性激素水平表現(xiàn)為LH、FSH 水平升高，睪酮水平下降并在整個(gè)青春期維持較低水平［9］。成年患者常伴發(fā)多種疾?。河醒芯抗舶l(fā)現(xiàn)了78種重要的合并癥［10］，且患者住院的風(fēng)險(xiǎn)較正常人群增加70%［11］。

1969年即有研究者發(fā)現(xiàn)KS患者糖耐量異常的比例達(dá)到39%［12］。國內(nèi)研究［13］報(bào)道KS 患者糖尿病、糖耐量異常和代謝綜合征的發(fā)生率分別為20.5%、7.7%和30.8%。Mao 等［14］的研究表明KS 合并糖尿病的患者具有以下臨床特征：患者相對(duì)年輕（約30 歲），診斷糖尿病時(shí)BMI較低，可伴有糖尿病的危險(xiǎn)因素如急性胰腺炎和高三酰甘油水平，胰島素療效不佳。總結(jié)近年國內(nèi)發(fā)表的數(shù)篇KS 合并糖尿病的病例報(bào)道，發(fā)現(xiàn)：①診斷KS 時(shí)平均年齡38.7 歲，最 小18 歲［15-16］，最 大65 歲［17］；平 均BMI 22.7 kg/m2，最 低19.1 kg/m2［17］，最 高28.7 kg/m2［16］。②有2/3 患者在診斷KS 前至少1 年就已診斷了糖尿病［18-20］，近一半患者進(jìn)行了糖尿病相關(guān)抗體檢驗(yàn)，結(jié)果均為陰性［15，19，21-22］。③患者的糖化血紅蛋白水平較高，平均12.5%，最低8.0%［20］，最高15.6%［23］，近一半的患者最終接受胰島素治療［16，18，20，22］。④12 例檢驗(yàn)血脂的患者中有7例表現(xiàn)為不同程度的血脂異常，三酰甘油和膽固醇均明顯升高［16-18，21］。KS 中糖尿病的發(fā)病機(jī)制尚未闡明。有文獻(xiàn)［24］報(bào)道睪酮替代治療可改善代謝狀態(tài)和胰島素敏感性，相關(guān)動(dòng)物研究［25］亦證實(shí)雄激素受體缺乏可表現(xiàn)出胰島素分泌減少，從而導(dǎo)致葡萄糖耐受不良。有研究［26］提示KS 患者糖尿病的發(fā)生可能與胰島素抵抗相關(guān)。遺傳因素也起到一定的作用，可能與X 染色體的額外拷貝有關(guān)［27-28］。

研究［29］表明，20 歲前只有21.2%的KS 患者被確診，10歲前為6.1%。對(duì)于確診的患者，需長期睪酮替代治療，可以促進(jìn)患者第二性征發(fā)育，提高生活質(zhì)量，預(yù)防并發(fā)癥等。對(duì)于成年不育的患者，考慮到患者為染色體核型異常，故進(jìn)行輔助生殖時(shí)需謹(jǐn)慎。

本例患者發(fā)病年齡較小（32歲），診斷糖尿病后約10個(gè)月確診KS；確診時(shí)BMI 較低（18.7 kg/m2），糖化血紅蛋白為14.9%，有骨質(zhì)疏松、高膽固醇血癥，糖尿病相關(guān)抗體陰性；出院時(shí)接受胰島素治療。但本例患者入院血糖水平較高而胰島素水平相對(duì)低下，無高三酰甘油血癥、無胰腺炎病史等，與前述特點(diǎn)［14］有所差異，具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究揭示。

綜上所述，KS 是一種染色體異常疾病，青春期后可表現(xiàn)出性腺發(fā)育異常、性功能減退、不育等，可合并糖尿病、代謝綜合征、骨質(zhì)疏松、血脂異常等，其中糖尿病的發(fā)病機(jī)制尚不明確。臨床醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)KS 的認(rèn)識(shí)，遇到糖尿病合并性腺發(fā)育不全者，應(yīng)考慮到該病的可能，盡早鑒別診斷，積極治療。